米国の人工内耳患者の多民族コホートにおける難聴遺伝子の新規変異と聴力閾値との関連

Novel Variants in Hearing Loss Genes and Associations With Audiometric Thresholds in a Multi-ethnic Cohort of US Patients With Cochlear Implants.

• Patricia J Yoon
• Angelo Augusto M Sumalde
• Dylan C Ray
• Stephen Newton
• Stephen P Cass
• Kenny H Chan
• Regie Lyn P Santos-Cortez

抄録

目的:

人工内耳（CI）患者の聴力測定結果に影響を与える難聴遺伝子の新規変異体と臨床的因子を調査すること。

OBJECTIVES: To investigate novel variants in hearing loss genes and clinical factors affecting audiometric outcomes of cochlear implant (CI) patients.

背景:

難聴の約50％は遺伝的な原因があり、特定の民族では特定の遺伝的変異がより多く見られます。異なる遺伝子変異と内耳奇形を含むいくつかの臨床的変数は、人工内耳後の予後や臨床的転帰に異なる結果をもたらす。

BACKGROUND: Approximately 50% of hearing loss has a genetic etiology, with certain genetic variants more prevalent in specific ethnic groups. Different variants and some clinical variables including inner ear malformations result in different prognoses or clinical outcomes after CI.

方法:

小児CI患者の医療記録と遺伝子検査記録をレビューし、臨床的変数を調べた。変異体のマイナー対立遺伝子頻度をゲノムアグリゲーションデータベース（gnomAD）から入手し、病原性について変異体を分類した。標準的な統計的検定は、フィッシャーの正確検定、Wilcoxon検定、およびスピアマン相関検定を用いて行った。

METHODS: Medical and genetic testing records of pediatric CI patients were reviewed for clinical variables. Minor allele frequencies of variants were obtained from Genome Aggregation Database (gnomAD) and variants were classified for pathogenicity. Standard statistical testing was done using Fisher's exact, Wilcoxon, and Spearman correlation tests.

結果:

遺伝子検査の結果が得られたCI患者18人には、症候性難聴を有する6人の患者と既知のGJB2バリアントを有する6人の患者を含む、病原性バリアントが認められた。CHD7、ADGRV1、ARID1Bでは新規の病原性バリアントが認められ、ヒスパニック系患者では後者の2つの遺伝子のバリアントが確認された。全体的に、遺伝的バリアントの保有は、2000"Zs_200A"HzでのCI前聴力閾値の改善と関連していた（p"Zs_200A"="Zs_200A"0.048）。一方、内耳奇形患者、特に無気孔性内耳神経管の患者では、CI後の聴力閾値が有意に低下していた。

RESULTS: Eighteen CI patients with genetic test results had pathogenic variants, including six patients with syndromic hearing loss and six patients with known GJB2 variants. Novel pathogenic variants were noted in CHD7, ADGRV1, and ARID1B, with variants in the latter two genes identified in Hispanic patients. Overall, carriage of genetic variants was associated with better pre-CI audiometric thresholds at 2000 Hz (p = 0.048). On the other hand, post-CI thresholds were significantly worse in patients with inner ear malformations, particularly in patients with atretic cochlear nerve canals.

結論:

4つの新規病原性遺伝子変異体が同定され、特にヒスパニック系患者における難聴の対立遺伝子スペクトルの解明に貢献した。このコホートでは、特にGJB2バリアントの病原性バリアントの保有は、CI前の聴力測定閾値の改善と関連していたが、内耳奇形の患者ではCI後の聴力測定閾値が悪化していた。

CONCLUSION: Four novel pathogenic variants were identified, which contributes to knowledge of allelic spectrum for hearing loss especially in Hispanic patients. In this cohort, carriage of pathogenic variants particularly of GJB2 variants was associated with better pre-CI audiometric thresholds, while patients with inner ear malformations had worse post-CI audiometric thresholds.