慢性肝炎患者と肝硬変患者との間のテオフィリンクリアランスの違い

Differences in Theophylline Clearance between Patients with Chronic Hepatitis and those with Liver Cirrhosis.

• Yasuo Kurata
• Shota Muraki
• Yushi Kashihara
• Takeshi Hirota
• Hiroshi Araki
• Ichiro Ieiri

抄録

背景:

キサンチン誘導体のテオフィリンは、喘息などの呼吸器疾患の治療に用いられており、主に肝代謝により排泄される。テオフィリンのクリアランスには個人差が大きい。そこで本研究では，慢性肝炎（CH），肝硬変（LC）などの共変量がテオフィリンクリアランスに及ぼす影響を集団薬物動態学（PPK）解析により評価することを目的とした。

BACKGROUND: Theophylline, a xanthine derivative drug, is used for the treatment of respiratory diseases, such as asthma, and is primarily eliminated by hepatic metabolism. There is marked interindividual variability in theophylline clearance. Therefore, the aim of this study was to evaluate the influence of chronic hepatitis (CH), liver cirrhosis (LC), and other covariates on theophylline clearance by population pharmacokinetic (PPK) analysis.

方法:

著者らは，気管支喘息の成人患者226人から，定常状態でのテオフィリンのトラフ濃度496点をレトロスペクティブに求めた．患者の肝機能を正常肝機能、CH、LCの3つのカテゴリーに分類した。PPK 解析は NONMEM プログラムを用いて行った。CH、LC、年齢、喫煙状況、クラリスロマイシン（CAM）濃度、性別をテオフィリンクリアランスに影響を与える共変量とした。

METHODS: The authors retrospectively obtained 496 trough concentrations of theophylline at steady-state from 226 adult patients with bronchial asthma. The liver functions of the patients were classified into three categories: normal hepatic function, CH, and LC. The PPK analysis was performed using the NONMEM program. CH, LC, age, smoking status, co-administration of clarithromycin (CAM) concentration, and sex were considered as covariates that affected theophylline clearance.

結果:

テオフィリンクリアランス（CL/F/kg）は，CH，肝硬変，喫煙，CAMに有意に影響された。テオフィリンクリアランスの最終モデルは以下の通りであった。喫煙はCYP1A酵素の誘導によりCL/Fを著しく増強することが知られているが，CAMはCYP3A4を阻害することが報告されている。最終的な肝機能モデルでは、CH患者とLC患者のテオフィリンクリアランスCL/Fはそれぞれ11.1、44.3%0.043、0.027L/hr/kgであり、正常肝機能を有する患者よりも低い値であった。テオフィリンのクリアランスは肝内クリアランスに依存するため，LC患者のCL/FがCH患者に比べて低いことは，LC患者の代謝酵素能力の低下によるものと考えられた。

RESULTS: Theophylline clearance (CL/F/kg) was significantly influenced by CH, LC, smoking, and CAM. The final model of theophylline clearance was as follows: CL/F (L/hr/kg) = 0.0484 × 1.40 × 0.861 × 0.889 × 0.557.Smoking is a well-known factor that markedly enhances CL/F through the induction of CYP1A enzymes, whereas CAM has been reported to inhibit CYP3A4. The final model for hepatic function showed that theophylline clearanceCL/F in CH and LC patients was 11.1 and 44.3%0.043 and 0.027 L/hr/kg, respectively, and lower than that in patients with normal hepatic function. As theophylline clearance depends on intrinsic hepatic clearance, lower CL/F in patients with LC than in patients with CH may be due to a decrease in the metabolic enzymatic capability of LC patients.

結論:

違いはPPKの分析によってCHとLC患者間のテオフィリンクリアランスに存在する。

CONCLUSIONS: Differences exist in theophylline clearance between CH and LC patients as per the PPK analysis.