薬物の組み合わせをグラフ集合として設計するためのネットワーク原理に基づく深層生成モデルの開発

Network-principled deep generative models for designing drug combinations as graph sets.

• Mostafa Karimi
• Arman Hasanzadeh
• Yang Shen

抄録

研究の目的:

併用療法は、副作用を軽減しながら治療効果を向上させることが示されています。重要なことは、抗生物質、抗菌薬、抗がん剤の耐性を克服するために不可欠な戦略となっていることです。膨大な化学空間と低分子の組み合わせの設計原理が不明確なことに直面しているため、計算による薬剤組み合わせ設計は、抵抗性克服のための薬剤組み合わせの発見を加速させるその可能性を満たす生成モデルを見たことがありません。

MOTIVATION: Combination therapy has shown to improve therapeutic efficacy while reducing side effects. Importantly, it has become an indispensable strategy to overcome resistance in antibiotics, antimicrobials and anticancer drugs. Facing enormous chemical space and unclear design principles for small-molecule combinations, computational drug-combination design has not seen generative models to meet its potential to accelerate resistance-overcoming drug combination discovery.

結果:

本研究では、グラフ構造化された領域知識を共同で埋め込み、強化学習ベースの化学グラフセット設計者を反復的に学習させることで、薬剤の組み合わせ設計のためのネットワーク原理に基づく深層生成モデルを初めて開発した。まず、遺伝子・遺伝子・疾患・疾患ネットワークを共同で埋め込むために、エンドツーエンドで訓練された階層的変分グラフ自動エンコーダーを開発した。ここでは、関連遺伝子の表現から疾患表現を学習するために、新しい注意喚起プーリングを導入している。第二に、学習された表現の中の疾患を対象とし、薬剤の組み合わせ設計問題をグラフセット生成に再構成し、新しい報酬を持つディープラーニングベースのモデルを開発した。具体的には、化学的に多様な分子が既知の薬剤と類似した分布を持つ場合に、化学的に妥当な報酬の他に、一般化されたスライスワッサーシュタインのような新しい生成的敵対的報酬を導入した。また、疾患特異的な薬物の組み合わせに対するネットワーク原理に基づく報酬を設計した。数値計算の結果、最新のグラフ埋め込み法と比較して、階層的変分グラフ自動エンコーダーは、より情報量が多く、一般化可能な疾患表現を学習することが示された。また、深層生成モデルは、疾患間の原理に沿って薬剤の組み合わせを生成することが示された。4つの疾患のケーススタディでは、ネットワーク原理に従った薬物の組み合わせは毒性が低い傾向があることが示された。生成された薬剤の組み合わせは、FDAに承認されている薬剤の組み合わせと同様の疾患モジュールを網羅しており、新規のシステム薬理学戦略を示唆する可能性がある。本研究では、広大な化学コンビナトリアル空間の中で、ネットワークに基づく原理や仮説を検討し、それに従うことで、疾患特異的な薬物の組み合わせを効率的に生成することが可能となります。

RESULTS: We have developed the first deep generative model for drug combination design, by jointly embedding graph-structured domain knowledge and iteratively training a reinforcement learning-based chemical graph-set designer. First, we have developed hierarchical variational graph auto-encoders trained end-to-end to jointly embed gene-gene, gene-disease and disease-disease networks. Novel attentional pooling is introduced here for learning disease representations from associated genes' representations. Second, targeting diseases in learned representations, we have recast the drug-combination design problem as graph-set generation and developed a deep learning-based model with novel rewards. Specifically, besides chemical validity rewards, we have introduced novel generative adversarial award, being generalized sliced Wasserstein, for chemically diverse molecules with distributions similar to known drugs. We have also designed a network principle-based reward for disease-specific drug combinations. Numerical results indicate that, compared to state-of-the-art graph embedding methods, hierarchical variational graph auto-encoder learns more informative and generalizable disease representations. Results also show that the deep generative models generate drug combinations following the principle across diseases. Case studies on four diseases show that network-principled drug combinations tend to have low toxicity. The generated drug combinations collectively cover the disease module similar to FDA-approved drug combinations and could potentially suggest novel systems pharmacology strategies. Our method allows for examining and following network-based principle or hypothesis to efficiently generate disease-specific drug combinations in a vast chemical combinatorial space.

利用可能性と実装:

https://github.com/Shen-Lab/Drug-Combo-Generator。

AVAILABILITY AND IMPLEMENTATION: https://github.com/Shen-Lab/Drug-Combo-Generator.

補足情報:

補足データはBioinformatics onlineで入手可能。

SUPPLEMENTARY INFORMATION: Supplementary data are available at Bioinformatics online.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press.