日本語AIでPubMedを検索
筋富化ロングノンコーディングRNA H19を標的とすると、病的な心肥大が逆転する
Targeting muscle-enriched long non-coding RNA H19 reverses pathological cardiac hypertrophy.
PMID: 32657324 DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa519.
抄録
エーアイエムズ:
病的な心臓リモデリングとそれに続く心不全は、アンメット・クリニカル・ニーズである。長鎖ノンコーディングRNA（lncRNA）は、心臓疾患を含む疾患プロセスの重要な分子オーケストレーターとして浮上してきている。ここでは、保存されているlncRNAであるH19が、病的な心肥大の治療において強力な治療効果を発揮する可能性があることを報告する。
AIMS: Pathological cardiac remodelling and subsequent heart failure represents an unmet clinical need. Long non-coding RNAs (lncRNAs) are emerging as crucial molecular orchestrators of disease processes, including that of heart diseases. Here, we report on the powerful therapeutic potential of the conserved lncRNA H19 in the treatment of pathological cardiac hypertrophy.
方法と結果:
圧力過負荷によって誘発された左室の心臓リモデリングでは、初期段階ではH19のアップレギュレーションが見られたが、心不全の分解期に達すると、持続的に強い抑制が見られた。H19のトランスレーショナルな可能性は、左室肥大の大型動物（ブタ）モデル、ヒト心臓サンプル、ヒト幹細胞由来の心筋細胞、および後負荷増強に反応するヒト人工心臓組織におけるH19の抑制によって強調されている。H19ノックアウトマウスの過負荷誘発心肥大は、野生型マウスに比べて悪化した。一方、マウスおよびヒトのH19を用いたベクターベースの心筋細胞誘導遺伝子治療では、心肥大がすでに確立していても心不全を強く抑制することができた。マイクロアレイ、遺伝子セット濃縮解析、クロマチン免疫沈降DNA配列解析を用いて、H19と活性化T細胞のプロ肥大化核因子（NFAT）シグナルとの関連性をメカニズム論的に明らかにした。H19はポリコム抑制複合体2と物理的に相互作用し、抗肥大性テスカルシン遺伝子座のH3K27トリメチル化を抑制することで、NFATの発現と活性を低下させます。
METHOD AND RESULTS: Pressure overload-induced left ventricular cardiac remodelling revealed an up-regulation of H19 in the early phase but strong sustained repression upon reaching the decompensated phase of heart failure. The translational potential of H19 is highlighted by its repression in a large animal (pig) model of left ventricular hypertrophy, in diseased human heart samples, in human stem cell-derived cardiomyocytes and in human engineered heart tissue in response to afterload enhancement. Pressure overload-induced cardiac hypertrophy in H19 knock-out mice was aggravated compared to wild-type mice. In contrast, vector-based, cardiomyocyte-directed gene therapy using murine and human H19 strongly attenuated heart failure even when cardiac hypertrophy was already established. Mechanistically, using microarray, gene set enrichment analyses and Chromatin ImmunoPrecipitation DNA-Sequencing, we identified a link between H19 and pro-hypertrophic nuclear factor of activated T cells (NFAT) signalling. H19 physically interacts with the polycomb repressive complex 2 to suppress H3K27 tri-methylation of the anti-hypertrophic Tescalcin locus which in turn leads to reduced NFAT expression and activity.
結論:
H19は、マウス、ブタ、ヒトの不全心臓において高度に保存されており、ダウンレギュレーションされている。H19遺伝子治療は、実験的な圧力過負荷誘発性心不全を予防し、逆転させることができる。H19は抗肥大性lncRNAとして作用し、病的な心臓リモデリングと闘うための有望な治療標的である。
CONCLUSION: H19 is highly conserved and down-regulated in failing hearts from mice, pigs and humans. H19 gene therapy prevents and reverses experimental pressure-overload-induced heart failure. H19 acts as an anti-hypertrophic lncRNA and represents a promising therapeutic target to combat pathological cardiac remodelling.
© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Cardiology.