イヌのチトクロムP 450-CYP2D15の多型の解析

Analysis of polymorphisms of canine Cytochrome P 450-CYP2D15.

• Marjan A E van Hagen
• Louska Schipper
• Marjolein A M Oosterveer-van der Doelen
• Manon Vos-Loohuis
• Ronette Gehring
• Peter A Leegwater

抄録

チトクロームP450（CYP）タンパク質は、臨床的に使用される様々な薬剤の効率的な除去に不可欠な酸化酵素の大規模な古代からのファミリーを構成しています。ヒトCYP2D6の多型変異は、抗うつ薬などいくつかの薬剤の変換率や有効性と関連している。イヌのオルソログであるCYP2D15の多型は、これらの抗うつ薬が行動に問題のあるイヌにも使用されており、治療の転帰が可変的であることから、関心を集めている。しかし、アノテーションされたCYP2D15遺伝子は不完全であり、CanFam3.1では不正確に組み立てられているため、個々のイヌにおける遺伝子のDNA配列解析を妨げている。我々は、ゲノムDNAを用いてCYP2D15の完全なエキソン-イントロン構造を解明し、遺伝子の包括的なジェノタイピングを可能にした。4 種類の犬種における遺伝子の変異を調査し、ボーダーコリーのエクソン 2 に新規多型を同定した。これらのイヌCYP2D15多型が、この代謝酵素の発現と機能における個体間変動に与える影響を明らかにするためのさらなる調査が可能となった。CYP薬理遺伝学のさらなる知見は、治療の個別化に役立ち、その結果、特に獣医行動医学における抗うつ薬の使用において、治療効果の向上につながると考えられる。

Cytochrome P450 (CYP) proteins constitute a large ancient family of oxidative enzymes essential for the efficient elimination of a wide variety of clinically used drugs. Polymorphic variants of human CYP2D6 are associated with the conversion rate and efficacy of several drugs such as antidepressants. Polymorphisms of the canine orthologue CYP2D15 are of interest because these antidepressants are also used in dogs with behavioral problems and the outcome of the treatment is variable. However, the annotated CYP2D15 gene is incomplete and inaccurately assembled in CanFam3.1, hampering DNA sequence analysis of the gene in individual dogs. We elucidated the complete exon-intron structure of CYP2D15 to enable comprehensive genotyping of the gene using genomic DNA. We surveyed variations of the gene in four diverse dog breeds and identified novel polymorphisms in exon 2 in border collies. Further investigation to establish the impact of these canine CYP2D15 polymorphisms on interindividual variability in expression and function of this metabolizing enzyme is now feasible. Further knowledge of CYP pharmacogenetics will help individualize therapy and thereby increase therapeutic efficacy, especially in the use of antidepressants in veterinary behavioral medicine.

© 2020 The Authors. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics published by John Wiley & Sons Ltd.