AMG-232は、MDM2を高発現する腫瘍細胞をT細胞を介した殺傷に増感させる

AMG-232 sensitizes high MDM2-expressing tumor cells to T-cell-mediated killing.

• Ilyas Sahin
• Shengliang Zhang
• Arunasalam Navaraj
• Lanlan Zhou
• Don Dizon
• Howard Safran
• Wafik S El-Deiry

抄録

癌原性マウスダブルミニッツ2ホモログ(MDM2)はE3-ユビキチンリガーゼであり、p53のプロテアソーム分解を促進する。MDM2の増幅はがんで発生し、免疫チェックポイント療法後の過増悪として知られる腫瘍成長の加速に関与している。また、MDM2増幅は免疫チェックポイント阻害薬に対する反応不良を予測する。我々は、T細胞が介在する免疫抵抗性におけるMDM2の役割を評価しようとした。MDM2の発現が低い/高い野生型p53を有する卵巣透明細胞癌細胞株を、T細胞を介した腫瘍殺傷を評価するT細胞共培養システムで調査した。MDM2をsiRNAトランスフェクションまたは選択的MDM2阻害剤AMG-232で標的化し、腫瘍細胞をT細胞共培養系で試験した。AMG-232は癌細胞においてp53シグナル伝達を活性化し、高MDM2発現細胞株においてAMG-232に対する相対的な抵抗性が観察された。MDM2を高発現している細胞株は、T細胞が媒介する腫瘍殺傷に対してより抵抗性があった。MDM2を遺伝子のサイレンシングまたはAMG-232による薬理学的遮断により標的化すると、がん細胞のT細胞による殺傷が増強されました。AMG-232は、PD-L1発現の変化にかかわらず、抗PD-1抗体治療との併用により、T細胞による腫瘍細胞の殺傷を増強した。AMG-232はT細胞に対して毒性を示さなかった。MDM2の阻害は、炎症性プロ腫瘍化サイトカインであるインターロイキン-6の発現を低下させた。我々のデータは、免疫チェックポイント療法の文脈において、過増悪を含む薬剤耐性を克服するための精密治療アプローチとして、MDM2の過剰発現または増幅を有する腫瘍においてMDM2を標的とすることを支持する。

Oncogenic mouse double minute 2 homolog (MDM2) is an E3-ubiquitin ligase that facilitates proteasomal degradation of p53. MDM2 amplification occurs in cancer and has been implicated in accelerated tumor growth, known as hyper-progression, following immune-checkpoint therapy. MDM2 amplification also predicts poor response to immune-checkpoint inhibitors. We sought to evaluate the role of MDM2 in T-cell-mediated immune resistance. Ovarian clear cell carcinoma cell lines carrying wild-type p53 with low/high MDM2 expression were investigated in a T-cell co-culture system evaluating T-cell-mediated tumor killing. Targeting of MDM2 was achieved by siRNA transfection or a selective MDM2 inhibitor, AMG-232 and tumor cells were tested in the T-cell co-culture system. AMG-232 activated p53 signaling in cancer cells and relative resistance to AMG-232 was observed in high MDM2-expressing cell lines. Cell lines with high MDM2 expression were more resistant to T cell-mediated tumor killing. Targeting MDM2 by gene-silencing or pharmacological blockade with AMG-232 enhanced T-cell killing of cancer cells. AMG-232 potentiated tumor cell killing by T-cells in combination with anti-PD-1 antibody treatment, regardless of changes in PD-L1 expression. The AMG-232 was not toxic to the T-cells. MDM2 inhibition lowered expression of Interleukin-6, a pro-inflammatory pro-tumorigenic cytokine. Our data support targeting MDM2 in tumors with overexpression or amplification of MDM2 as a precision therapy approach to overcome drug resistance including hyper-progression in the context of immune checkpoint therapy.

© The Author(s) 2020.