4SC-202 は骨髄異形成症候群においてアポトーシスを誘導する

4SC-202 induces apoptosis in myelodysplastic syndromes and the underlying mechanism.

• Weili Wang
• Zhaoyuan Zhang
• Xingyi Kuang
• Dan Ma
• Jie Xiong
• Tingting Lu
• Yaming Zhang
• Kunling Yu
• Siyu Zhang
• Jishi Wang
• Qin Fang

抄録

エピジェネティックな変化は造血の自己再生と分化を制御する上で重要な役割を果たしている。4SC-202は、ヒストンリジン特異的脱メチル化酵素1（LSD1）およびクラスIヒストン脱アセチル化酵素（HDACs）の新規阻害剤であり、骨髄異形成症候群（MDS）の治療薬として期待されている。しかし、4SC-202がどのようなメカニズムで作用するのかは未だに解明されていない。本研究では、4SC-202を投与することで、MDS細胞株SKM-1において、細胞の生存率を阻害し、アポトーシスを誘導し、G2/M細胞周期停止を引き起こすことを明らかにしました。また、ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）は、疾患の進行や化学療法抵抗性と相関していました。ここでは、4SC-202がHO-1の発現をダウンレギュレーションし、HO-1のアップレギュレーションがSKM-1細胞の4SC-202誘発アポトーシスを有意に減少させることを報告した。また、4SC-202はNF-κB経路の活性化を抑制し、HO-1のアップレギュレーションは4SC-202誘発のNF-κB経路の抑制を有意に弱め、4SC-202の効力を減衰させた。しかし、HO-1 のダウンレギュレーションにより、4SC-202 の SKM-1 細胞に対する感受性が向上した。さらに、SKM-1細胞をHO-1過剰発現レンチウイルスでトランスフェクションし、NOD/SCIDマウスの尾静脈に注入した後、4SC-202をマウスに投与した。その結果、HO-1をアップレギュレーションすることで、NOD/SCIDマウスにおける4SC-202によるMDS細胞増殖抑制作用を部分的に減衰させることができた。以上のことから、4SC-202 は NF-κB 経路を介してアポトーシスを誘導する可能性があり、今回の知見は MDS の新たな治療法を提供する可能性があると考えられます。

Epigenetic modifications play crucial roles in regulating the self-renewal and differentiation of hematopoiesis. 4SC-202, a novel inhibitor of histone lysine-specific demethylase 1 (LSD1) and class I histone deacetylases (HDACs), is a potential therapeutic agent to treat myelodysplastic syndrome (MDS). However, it remains unclarified of the mechanism of 4SC-202. In the study, we found that 4SC-202 treatment could inhibit cell viability, induce apoptosis and cause G2/M cell cycle arrest in MDS cell line SKM-1. Heme oxygenase-1 (HO-1) was correlated with disease progression and chemotherapy resistance. Here, we reported that 4SC-202 could down-regulate the expression of HO-1, and up-regulation of HO-1 could significantly attenuate the 4SC-202-induced apoptosis in SKM-1 cells. In addition, the activation of NF-κB pathway was suppressed by 4SC-202, while up-regulation of HO-1 significantly weakened the 4SC-202-induced suppression of the NF-κB pathway, thereby attenuating the efficacy of 4SC-202. However, down-regulation of HO-1 enhanced the sensitivity of 4SC-202 against SKM-1 cells. Moreover, SKM-1 cells were transfected with HO-1 overexpression lentivirus, subsequently injected into the tail vein of NOD/SCID mice, followed by administration of 4SC-202 in mice. As a result, up-regulation HO-1 could partially attenuate 4SC-202-suppressed MDS cells growth in NOD/SCID mice. In conclusion, 4SC-202 could induce apoptosis via the NF-κB pathway, and our present finding may provide a novel therapeutic strategy for MDS.

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