Gr-1Ly6GMyeloid由来のサプレッサー細胞と非アルコール性脂肪肝炎のマウスモデルにおけるその役割

Gr-1Ly6GMyeloid-derived suppressor cells and their role in a murine model of non-alcoholic steatohepatitis.

• Yue Li
• Ning Li
• Jinchun Liu
• Xiuqin An

抄録

背景と目的:

ミエロイド由来のサプレッサー細胞は、いくつかの病原性疾患の間に拡大する不均一な細胞集団である。しかし、非アルコール性脂肪性肝炎におけるミエロイド由来サプレッサー細胞の役割は明らかにされていない。本研究では、ミエロイド由来サプレッサー細胞の全身的な影響を調べ、非アルコール性脂肪性肝炎におけるGr-1Ly6GMDSCの役割とCXCL12/CXCR4軸との相関を明らかにすることを目的とした。

BACKGROUND AND AIM: Myeloid-derived suppressor cells are a heterogeneous cell population that expand during several pathogenic conditions. However, their role in non-alcoholic steatohepatitis remains unclear. This study aimed to examine the systemic effects of myeloid-derived suppressor cells, to determine the role of Gr-1Ly6GMDSCs and their correlation with the CXCL12/CXCR4 axis in non-alcoholic steatohepatitis.

方法:

非アルコール性脂肪性肝炎モデルを構築し、酵素免疫吸着法を用いて炎症因子IL-6、PGE2、INF-γを検出した。また、フローサイトメトリーを用いて、末梢血中のリンパ球サブセット、CD11bGr-1myeloid-derived suppressor細胞、血液、脾臓、肝臓、骨髄中のリンパ球サブセットの割合を同定しました。また、MDSCsの養子移植および枯渇実験を実施した。免疫組織化学、遊走アッセイ、実験を用いて、非アルコール性脂肪肝炎におけるCXCL12/CXCR4の役割を解析した。

METHODS: We established a non-alcoholic steatohepatitis model and detected inflammatory factors IL-6, PGE2, and INF-γ, using an enzyme-linked immunosorbent assay. Proportions of lymphocyte subsets in peripheral blood, CD11bGr-1myeloid-derived suppressor cells and its subsets in the blood, spleen, liver, and bone marrow were identified using flow cytometry. Adoptive transfer and depletion experiments for MDSCs were performed. Immunohistochemistry, migration assays, and experiments were used to analyze the role of CXCL12/CXCR4 in non-alcoholic steatohepatitis.

結果:

CD11bGr-1MDSCの割合は、非アルコール性脂肪肝炎モデルでは骨髄、脾臓、血液、肝臓で変化した。CD4+およびCD8+ Tリンパ球は、非アルコール性脂肪肝炎で有意に減少した。コントロールマウスと比較して、Gr-1Ly6GMDSCを投与したモデルマウスでは、ALTおよびASTレベルの有意な低下が観察された。AMD3100処理したMDSCの遊走能力は有意に低下したが、CXCL12レベルが増加すると回復した。CXCL12とCXCR4タンパク質レベルは、非アルコール性脂肪肝炎の肝臓で有意に増加した。

RESULTS: The proportion of CD11bGr-1MDSCs changed in the bone marrow, spleen, blood, and liver in the non-alcoholic steatohepatitis model. CD4+ and CD8+ T lymphocytes were significantly reduced in non-alcoholic steatohepatitis. Compared with control mice, a significant decrease in ALT and AST levels was observed in Gr-1Ly6GMDSCs-treated model mice. The migration ability of AMD3100-treated MDSCs was significantly reduced, but was restored as CXCL12 levels increased. CXCL12 and CXCR4 protein levels increased significantly in the non-alcoholic steatohepatitis livers.

結論:

外因性Gr-1Ly6GMDSCは、非アルコール性脂肪肝炎時の肝機能を改善した。CXCR4/CXCL12軸は、マウスの非アルコール性脂肪肝炎環境への骨髄由来の抑制細胞の引き寄せを媒介する重要な経路である可能性がある。

CONCLUSIONS: Exogenous Gr-1Ly6GMDSCs improved liver function during non-alcoholic steatohepatitis. The CXCR4/CXCL12 axis could be the key pathway mediating the attraction of myeloid-derived suppressor cells into the non-alcoholic steatohepatitis environment in mice.

AJTR Copyright © 2020.