パキスタン人集団における急性骨髄性白血病の新規遺伝子変異

Novel Genetic Variations in Acute Myeloid Leukemia in Pakistani Population.

• Saba Shahid
• Muhammad Shakeel
• Saima Siddiqui
• Shariq Ahmed
• Misha Sohail
• Ishtiaq Ahmad Khan
• Aiysha Abid
• Tahir Shamsi

抄録

急性骨髄性白血病（AML）は、遺伝的に大きな異質性を示す芽球のクローン性拡大を特徴とする血液学的悪性腫瘍である。本研究では、南アジアのパキスタンの骨髄性新生物26例を対象に、54遺伝子（約5000×）の超大深度次世代DNAシークエンシングとそれに続くバイオインフォマティクス解析を行い、突然変異の状況と臨床病理学的意義を明らかにした。データ解析の結果、これまでAMLでは報告されていなかった、9つの非同義変異と1つのストップゲイン変異を含む、新規の非サイレントな体細胞突然変異イベントが示唆された。特筆すべきは、2つの再発性体細胞性非同義変異、すなわち（p.L526Fを引き起こす）と（p.A400Vを引き起こす）が、それぞれ3つの無関係な症例で観察されたことである。は、３つの独立した非同義体細胞変異を３つの症例で有していることが判明した。さらに、蛋白質を切断する体細胞突然変異（p.Q88X）は、本研究で初めてAMLで観察されました。ClinVar, SIFT, Polyphen2, Combined Annotation Dependent Depletion (CADD)を用いて生殖細胞変異の優先順位付けを行った結果、18の欠失性/病原性変異が検出されたが、その中には、2つの欠失性変異、すなわち、2つの再発欠失性変異、(p.T358P)の新規ヘテロ接合性非同義SNVと(p.L258fs)のフレームシフト挿入が含まれていた。これは、3つの異なる症例の3つの独立した潜在的な有害生殖細胞変異で観察された。合わせて、非サイレントな体細胞変異および／または生殖細胞変異が23例（88.46％）で観察された（1例あたり0.92の変異）。さらに、pharmGKBデータベースの解析では、抗がん剤に対する反応性の低下を示すミスセンスSNV rs1042522が19例（73％）に認められた。このように、AMLのゲノムプロファイリングは、疾患の病態生理についての深い洞察を与えてくれます。今後、ファーマコゲノミクスマーカーを同定することで、パキスタンのAML患者の個別化された治療法の導入が可能になると考えられます。

Acute myeloid leukemia (AML) is a hematological malignancy characterized by clonal expansion of blast cells that exhibit great genetic heterogeneity. In this study, we describe the mutational landscape and its clinico-pathological significance in 26 myeloid neoplasm patients from a South Asian population (Pakistan) by using ultra-deep targeted next-generation DNA sequencing of 54 genes (∼5000×) and its subsequent bioinformatics analysis. The data analysis indicated novel non-silent somatic mutational events previously not reported in AML, including nine non-synonymous and one stop-gain mutations. Notably, two recurrent somatic non-synonymous mutations, i.e., (causing p.L526F) and (p.A400V), were observed in three unrelated cases each. The was found to have three independent non-synonymous somatic mutations in three cases. Further, the with a protein truncating somatic mutation (p.Q88X) was observed for the first time in AML in this study. The prioritization of germline mutations with ClinVar, SIFT, Polyphen2, and Combined Annotation Dependent Depletion (CADD) highlighted 18 predicted deleterious/pathogenic mutations, including two recurrent deleterious mutations, i.e., a novel heterozygous non-synonymous SNV in (p.T358P) and a frameshift insertion in (p.L258fs), found in two unrelated cases each. The was observed with three independent potential detrimental germline mutations in three different cases. Collectively, non-silent somatic and/or germline mutations were observed in 23 (88.46%) of the cases (0.92 mutation per case). Furthermore, the pharmGKB database exploration showed a missense SNV rs1042522 in , exhibiting decreased response to anti-cancer drugs, in 19 (73%) of the cases. This genomic profiling of AML provides deep insight into the disease pathophysiology. Identification of pharmacogenomics markers will help to adopt personalized approach for the management of AML patients in Pakistan.

Copyright © 2020 Shahid, Shakeel, Siddiqui, Ahmed, Sohail, Khan, Abid and Shamsi.