マクロファージにおけるチトトリオシダーゼの発現は、高脂血症マウスにおける動脈硬化性プラーク形成を修飾する

Expression of Chitotriosidase in Macrophages Modulates Atherosclerotic Plaque Formation in Hyperlipidemic Mice.

• Jonathan Yap
• Sara McCurdy
• Martin Alcala
• Jason Irei
• Jan Garo
• Whitney Regan
• Bog-Hieu Lee
• Shiro Kitamoto
• William A Boisvert

抄録

目的:

キチン分解酵素であるキトトリオシダーゼ（CHIT1）の過剰発現がマクロファージの機能を調節し、動脈硬化を改善するかどうかを調べるために、キトトリオシダーゼ（CHIT1）を条件付きで過剰発現させたマウスモデルを用いた。

Objective: To determine whether overexpression of the chitin degrading enzyme, chitotriosidase (CHIT1), modulates macrophage function and ameliorates atherosclerosis.

アプローチと結果:

マクロファージに CHIT1 を条件付きで過剰発現させたマウスモデル（CHIT1-Tg）を用いて、CHIT1 の過剰発現がアテローム性動脈硬化症に及ぼす影響を調べることができました。CHIT1過剰発現マウスマクロファージは、リポ多糖（LPS）とインターフェロン-γ（IFN-γ）を併用して刺激すると、BMDMによるIL-4、IL-8、G-CSFのタンパク質発現が増強された。また、同じ炎症性刺激にさらされた場合、ERK1/2とAktのリン酸化もダウンレギュレートされた。高脂血症マウス（CHIT1-Tg（CHIT1-OE）マウス）に高脂肪食を12週間与え、動脈硬化におけるCHIT1過剰発現を調べた。CHIT1過剰発現マウスの動脈硬化性プラーク内のヒアルロン酸（HA）とコラーゲンの含有量は、CHIT1-OEマウスではプラークの大きさと病変部の面積に影響を与えなかったが、CHIT1-OEマウスの動脈硬化性プラーク内のヒアルロン酸（HA）とコラーゲンの含有量は有意に増加した。また、両 ECM 成分の局在は群間で顕著に異なっていた。

Approach and Results: Using a mouse model that conditionally overexpresses CHIT1 in macrophages (CHIT1-Tg) crossbred with the mouse provided us with a means to investigate the effects of CHIT1 overexpression in the context of atherosclerosis. , CHIT1 overexpression by murine macrophages enhanced protein expression of IL-4, IL-8, and G-CSF by BMDM upon stimulation with a combination of lipopolysaccharide (LPS) and interferon-γ (IFN-γ). Phosphorylation of ERK1/2 and Akt was also down regulated when exposed to the same inflammatory stimuli. Hyperlipidemic, -CHIT1-Tg (CHIT1-OE) mice were fed a high-fat diet for 12 weeks in order to study CHIT1 overexpression in atherosclerosis. Although plaque size and lesion area were not affected by CHIT1 overexpression , the content of hyaluronic acid (HA) and collagen within atherosclerotic plaques of CHIT1-OE mice was significantly greater. Localization of both ECM components was markedly different between groups.

結論:

これらのデータは、CHIT1が古典的に活性化されたマクロファージのサイトカイン発現とシグナル伝達経路を変化させることを示している。また、CHIT1は動脈硬化性プラークのECM分布と含有量を修飾することが示され、これらはいずれも重要な治療標的である。

Conclusions: These data demonstrate that CHIT1 alters cytokine expression and signaling pathways of classically activated macrophages. , CHIT1 modifies ECM distribution and content in atherosclerotic plaques, both of which are important therapeutic targets.

Copyright © 2020 Yap, McCurdy, Alcala, Irei, Garo, Regan, Lee, Kitamoto and Boisvert.