急性感染症の患者サンプルにおける活性化ベクターを用いた潜伏HIV-1の標的的再活性化

A targeted reactivation of latent HIV-1 using an activator vector in patient samples from acute infection.

• Jamie F S Mann
• Joshua Pankrac
• Katja Klein
• Paul F McKay
• Deborah F L King
• Richard Gibson
• Chanuka N Wijewardhana
• Rahul Pawa
• Jodi Meyerowitz
• Yong Gao
• David H Canaday
• Mariano Avino
• Art F Y Poon
• Caroline Foster
• Sarah Fidler
• Robin J Shattock
• Eric J Arts

抄録

背景:

抗レトロウイルス併用療法の間、HIVの潜在的な貯留層が安静時の記憶CD4 T細胞内に持続し、治療中断時にウイルスの再増殖を開始する。HIV-1治療のための戦略は、このウイルス貯留層を再活性化して除去することができる潜伏期間逆転剤（LRA）に主に焦点が当てられてきた。これまでに研究されたLRAのほとんどは、潜伏HIVプールの減少や、治療を行わない場合のウイルスフリー寛解の可能性に十分な強力な潜伏期間逆転を達成することができなかった。

BACKGROUND: During combined anti-retroviral treatment, a latent HIV reservoir persists within resting memory CD4 T cells that initiates viral recrudescence upon treatment interruption. Strategies for HIV-1 cure have largely focused on latency reversing agents (LRAs) capable of reactivating and eliminating this viral reservoir. Previously investigated LRAs have largely failed to achieve a robust latency reversal sufficient for reduction of latent HIV pool or the potential of virus-free remission in the absence of treatment.

方法:

我々は、アクティベーターベクター（ACT-VEC）と呼ばれる多弁性ウイルス様粒子（VLP）製剤を用いて、プロウイルスの転写活性化にショックを与えている。ACT-VECの有効性を他のLRAと比較して評価するために、ex vivoでの共培養実験を行った。また、誘導ウイルスの抗原性、潜伏反転、多様性の評価には、IFN-γ ELISpot、qRT-PCR、Illumina MiSeqを用いた。

METHODS: We utilize a polyvalent virus-like particle (VLP) formulation called Activator Vector (ACT-VEC) to 'shock' provirus into transcriptional activity. Ex vivo co-culture experiments were used to evaluate the efficacy of ACT-VEC in relation to other LRAs in individuals diagnosed and treated during the acute stage of infection. IFN-γ ELISpot, qRT-PCR and Illumina MiSeq were used to evaluate antigenicity, latency reversal, and diversity of induced virus respectively.

発見事項:

本研究では、ACT-VECがHIV感染CD4 T細胞の潜伏期間を逆転させることが可能であることを明らかにした。さらに、ACT-VECは臨床試験されたHDAC阻害剤やプロテインキナーゼCアゴニストよりも多くの潜伏HIV-1を活性化することが示された。

FINDINGS: Using samples from HIV patients diagnosed and treated at acute/early infection, we demonstrate that ACT-VEC can reverse latency in HIV infected CD4 T cells to a greater extent than other major recall antigens as stimuli or even mitogens such as PMA/Iono. Furthermore, ACT-VEC activates more latent HIV-1 than clinically tested HDAC inhibitors or protein kinase C agonists.

解釈:

以上の結果から、ACT-VECは、急性期・初期の感染症と診断され、治療を受けてから少なくとも2年間、ファーストラインの複合抗レトロウイルス療法を受けている患者さんの潜伏感染CD4 T細胞からHIVの再活性化を誘導できることが明らかになりました。これらの知見は、標的となる治療戦略や治療法の指針となる可能性がある。

INTERPRETATION: Taken together, these results show that ACT-VEC can induce HIV reactivation from latently infected CD4 T cells collected from participants on first line combined antiretroviral therapy for at least two years after being diagnosed and treated at acute/early stage of infection. These findings could provide guidance to possible targeted cure strategies and treatments.

資金提供:

NIHとCIHR。

FUNDING: NIH and CIHR.

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