食道の原発性悪性黒色腫の臨床病理学的・分子生物学的網羅的解析

Comprehensive clinicopathological and molecular analysis of primary malignant melanoma of the oesophagus.

• Sho Tsuyama
• Shinji Kohsaka
• Takuo Hayashi
• Yoshiyuki Suehara
• Takashi Hashimoto
• Yoshiaki Kajiyama
• Masahiko Tsurumaru
• Toshihide Ueno
• Hiroyuki Mano
• Takashi Yao
• Tsuyoshi Saito

抄録

エーアイエムズ:

原発性食道悪性黒色腫（PMME）の臨床病理学的特徴、遺伝的変化、治療標的の解明を目的とした。

AIMS: This study was performed to elucidate the clinicopathological characteristics, genetic alterations, and therapeutic targets of primary malignant melanoma of the oesophagus (PMME).

方法:

13 例の PMME と 10 例の皮膚悪性黒色腫（SKMM）の臨床病理学と分子病理学を次世代シークエンシング（NGS）と免疫組織化学で解析した。

METHODS: The clinicopathology and molecular pathology of 13 PMME and 10 skin malignant melanoma (SKMM) cases were analysed via next-generation sequencing (NGS) and immunohistochemistry.

結果:

PMME患者の3年全生存率は23.1％、生存期間中央値は11.9カ月であった。PMMEの3例（23.1％）と8例（61.5％）にはそれぞれ乳頭状構造とリンパ節転移が認められた。DNAおよびRNAハイブリダイゼーションキャプチャーベースのNGS解析の結果、PMME症例のうち10例でNF1が最も頻度の高い変異遺伝子であることが判明した（30％）。PMMEで検出された他の変異には、SF3B1（20％）、KRAS（10％）、BRCA2（10％）、KIT（10％）、TP53（10％）が含まれていた。SKMMでよく検出されるBRAF変異は、PMMEでは検出されなかった。免疫組織化学と突然変異の状態は、それぞれp53/c-kitとTP53/KITの間で一致していた。PMMEの1サンプルでPD-L1の局所発現が観察された。PMMEの腫瘍変異負担はSKMMに比べて有意に低かった（p = 0.030）。PMMEではマイクロサテライトの不安定性が高かった症例はなかった。RNA配列決定により、RNA発現に関して特徴的なパターンが明らかになった。T細胞の共刺激はPMMEとSKMMで異なっていた。

RESULTS: Three-year overall survival rate and the median survival time for PMME patients were 23.1% and 11.9 months, respectively. Three (23.1%) and eight (61.5%) PMME cases exhibited a papillary structure and lymph node metastasis, respectively. DNA and RNA hybridisation capture-based NGS analysis revealed that NF1 was the most frequently mutated gene (30%) in 10 of the PMME cases. Other mutations detected in PMME included SF3B1 (20%), KRAS (10%), BRCA2 (10%), KIT (10%), and TP53 (10%). Commonly detected BRAF mutations in SKMM were not detected in PMME. Immunohistochemistry and mutation status were concordant between p53/c-kit and TP53/KIT, respectively. Focal expression of PD-L1 was observed in one PMME sample. The tumour mutation burden in PMME was significantly lower than that in SKMM (p = 0.030). No PMME case displayed high microsatellite instability. RNA-sequencing revealed a distinctive pattern with respect to RNA expression. T-cell co-stimulation differed between PMME and SKMM.

結論:

RAS-MAPK経路は、PMMEに関与する主要な経路の一つである。PMMEの遺伝的プロファイルは粘膜/仙骨メラノーマのそれに類似していたが、SKMMのプロファイルとは異なっていた。PMMEのサブセットには、作用可能な変異が含まれている可能性がある。このシリーズでは、免疫療法はほとんどのPMMEに対してあまり効果がないように思われた。

CONCLUSIONS: The RAS-MAPK pathway is one of the main pathways involved in PMME. The genetic profile of PMME was similar to that of mucosal/acral melanoma but differed from the SKMM profile. A subset of PMME may contain actionable mutations. Immunotherapy seemed to be less effective for most PMMEs in this series.

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