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スタティックを STAT3 阻害剤としてナノ構造脂質担体（NLC）に配合することで、メラノーマ癌細胞におけるドキソルビシンの有効性を向上させることができた
Formulation of Stattic as STAT3 inhibitor in nanostructured lipid carriers (NLCs) enhances efficacy of doxorubicin in melanoma cancer cells.
PMID: 32653978 DOI: 10.1007/s00210-020-01942-x.
抄録
現在、ナノ粒子を用いた併用療法は、がん治療の大きなイノベーションとして台頭してきています。ここでは、ナノ構造脂質担体（NLC）に担持されたStattic（STAT3阻害剤）が、B16F10マウスメラノーマ癌細胞を用いて、ドキソルビシンの有効性、細胞毒性、アポトーシス誘導を増強する効果を検討した。Stattic担持NLCの評価は、ゼータ電位、粒子径、走査型電子顕微鏡（SEM）、細胞取り込みの観点から行った。細胞増殖の評価にはMTTアッセイを適用した。アポトーシス細胞死および早期および後期アポトーシスの同定は、それぞれDAPI染色およびアネキシンV/PI染色により評価した。リアルタイムRT-PCRを用いて、Bad、Survivin、HIF1およびSTAT3などの主要なアポトーシス遺伝子に対するドキソルビシンおよび/またはStatticの影響を測定した。NLCに製剤化したStatticの平均粒子径は56±7nmであり、SEMで確認した。IC値はStatticが2.95±0.52μM、ドキソルビシンが1.21±0.36μMであった。スタティック負荷NLCは細胞増殖率を68±6.8%から54±3.7%に低下させた(p<0.05)。また、Stattic担持ナノ粒子とドキソルビシンを併用することで、アポトーシスの割合が有意に増加した(p<0.05)。遺伝子発現プロファイルを調べたところ、抗アポトーシス遺伝子であるSurvivinが著しく減少し、血管新生中間体であるHIF1がスムーズに減少し、Bad mRNAが増加していることが明らかになった。これらの結果から、NLCはメラノーマ癌細胞を対象とした現行の化学療法剤の有効性を増強する有力な技術であることが示唆されました。
Nowadays, nanoparticle-based combination therapy has been emerging as huge innovation in cancer treatment. Here, we studied the effect of Stattic (STAT3 inhibitor) loaded in nanostructured lipid carriers (NLCs) on enhancing the efficacy, cytotoxicity, and induction of apoptosis of doxorubicin in B16F10 mouse melanoma cancer cell. The evaluation of Stattic-loaded NLCs has been done in terms of zeta potential, particle size, scanning electron microscope (SEM), and cellular uptake. MTT assay was applied to evaluate the cell proliferation. Apoptotic cell death and identification of early and late apoptosis were assessed by DAPI staining and Annexin V/PI staining, respectively. Real-time RT-PCR was applied to measure the effects of doxorubicin and/or Stattic on key apoptotic genes such as Bad, Survivin, HIF1, and STAT3. The Stattic formulated into NLCs shown mean particle size of 56 ± 7 nm which was confirmed by SEM. The IC values for Stattic and doxorubicin were 2.95 ± 0.52 μM and 1.21 ± 0.36 μM, respectively. Stattic-loaded NLCs diminished percent of cell proliferation from 68 ± 6.8 to 54 ± 3.7% (p < 0.05). Combinational treatment of the cells with Stattic-loaded nanoparticles and doxorubicin give rise to a significant increase in the percentage of apoptosis (p < 0.05). The study of gene expression profile has shown a remarkable decrease in anti-apoptotic gene, Survivin, along with smooth decline in HIF1 as angiogenesis intermediator and increase in Bad mRNA levels. Our results recommend that NLCs as novel technology have potent strategy to augment efficacy of current chemotherapeutic agent in melanoma cancer cells.