Radix BupleuriとRadix Paeoniae Albaの抗うつ効果とメカニズムを探る統合的メタボロミクスとネットワーク薬理学的手法

An integrative metabolomics and network pharmacology method for exploring the effect and mechanism of Radix Bupleuri and Radix Paeoniae Alba on anti-depression.

• Hongcai Zhang
• Shuxiang Zhang
• Mingxu Hu
• Yanyan Chen
• Wenran Wang
• Ke Zhang
• Haixue Kuang
• Qiuhong Wang

抄録

うつ病は一般的な精神疾患であり、中医学の理論では「肝気の滞り」が原因であるとされています。そのため、「肝気の滞り」を解消することが、うつ病の治療に効果的と考えられています。ラディックス・ブプレウリとラディックス・ペオニアエ・アルバは、様々なうつ病の症状を緩和するための最も古典的な相性の良い薬のペアです。しかし、そのメカニズムはほとんど明らかにされていない。本研究では、メタボロミクスおよびネットワーク薬理学的手法を用いて、Radix BupleuriとRadix Paeoniae Albaの抗うつ薬様作用の潜在的なメカニズムを明らかにした。メタボロミクスの結果を解析した結果、らでぃっくすブプレウリとらでぃっくすパエリア・アルバは、CUMS誘発性のうつ病を有意に改善することが示された。その抗うつ効果の根底にあるメカニズムは、脳由来の神経栄養因子の発現を調節し、神経毒性を抑制し、HPA軸を調節することに関係している。ネットワーク薬理学的には、23の有効成分と63のターゲットをスクリーニングした薬物ペアは、タンパク質代謝、代謝、エネルギー経路、細胞増殖・維持、その他の生物学的プロセス（BP）の調節に関与し、主に複数のシグナル伝達経路や代謝経路が関与しており、共同で抗うつ効果を発揮することが示された。Radix BupleuriとRadix Paeoniae Albaの薬剤ペアで制御されている4つの関連代謝経路をKEGGデータベースに入力し、関連代謝経路の主要遺伝子を取得した。ネットワーク薬理学的に予測された標的と代謝経路のキー遺伝子を比較し、共通遺伝子をスクリーニングした。CYP1A1、CYP1A2；ウエスタンブロットの結果、本剤はCYP1A1、CYP1A2のタンパク質発現をアップレギュレートすることが示された。本剤は、鍵となる酵素の作用を調節することにより、抗うつ作用を有する。メタボロミクスとネットワーク薬理学研究戦略を組み合わせることで、 Radix BupleuriとRadix Paeoniae Albaの薬剤ペアの抗うつ作用は、多成分、マルチターゲット、マルチパスの作用機序によって特徴づけられることが明らかになった。

Depression is a common mental illness, which is caused by 'liver qi stagnationin in traditional Chinese medicine (TCM) theory. Thus, relieving "liver qi stagnation" is considered to be effective at treating depression. The Radix Bupleuri and Radix Paeoniae Alba drug pair is the most classic compatible drug pair for mitigating a great variety of depression symptoms. However, its mechanisms remain largely unclear. In this study, metabolomics and network pharmacology methods were used to explore the potential mechanism of antidepressant-like effects of the Radix Bupleuri and Radix Paeoniae Alba drug pair. Analysis of metabolomics results showed that the drug pair can significantly improve CUMS-induced depression. The underlying mechanism of its antidepressant effect involves regulating the expression of brain-derived neurotrophic factors, inhibiting neurotoxicity, and regulating the HPA axis. Network pharmacology showed that drug pairs screened a total of 23 active ingredients and 63 targets, participated in the regulation of protein metabolism, Metabolism, Energy pathways, Cell growth and / or maintenance and other biological processes (BP), and mainly involved multiple signaling pathways and metabolic pathways to jointly exert antidepressant effects. Four related metabolic pathways regulated by the Radix Bupleuri and Radix Paeoniae Alba drug pair were input into the KEGG database to obtain the key genes of the related metabolic pathways. The predicted target of the network pharmacology was compared with the key genes of the metabolic pathway, and the common genes were screened: CYP1A1, CYP1A2; Western blot results showed that the drug pair up-regulated the protein expression of CYP1A1, CYP1A2. The medicine has an antidepressant effect by regulating the action of key enzymes. Metabolomics combined with network pharmacology research strategy revealed that antidepressant-like effects of the Radix Bupleuri and Radix Paeoniae Alba drug pair are characterized by multi-component, multi-target and multi-path mechanism of action.

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