2,6-ビス(2-ベンズイミダゾリル)ピリジンの新規マンガン(II),鉄(II),コバルト(II),ニッケル(II),銅(II)サッカリン酸錯体の潜在的な抗癌剤としての研究

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Eur J Med Chem.2020 Jul;202:112535. S0223-5234(20)30507-9. doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112535.Epub 2020-07-03.

2,6-ビス(2-ベンズイミダゾリル)ピリジンの新規マンガン(II),鉄(II),コバルト(II),ニッケル(II),銅(II)サッカリン酸錯体の潜在的な抗癌剤としての研究

New manganese(II), iron(II), cobalt(II), nickel(II) and copper(II) saccharinate complexes of 2,6-bis(2-benzimidazolyl)pyridine as potential anticancer agents.

Ceyda Icsel
Veysel T Yilmaz
Şeyma Aydinlik
Muhittin Aygun

PMID: 32653697 DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112535.

抄録

新規単核錯体[Mn(NO)(sac)(HO)(bzimpy)]-2DMF(Mn)、[Fe(sac)(HO)(bzimpy)2HO(Fe)、[Co(bzimpy)](sac)-2HO(Co)、[Ni(bzimpy)](sac)-HO-i-PrOH(Ni)、及び[Cu(sac)(bzimpy)]3DMF(Cu)(sac=サッカリン酸塩、bzimpy=2,6-ビス(2-ベンズイミダゾリル)ピリジン)を合成し、元素分析、UV-Vis、IR、ESI-MS、X線回折により構造特性を評価した。A549(肺),MCF-7(乳房),HT29(大腸)癌細胞及びMCF10A(正常ヒト乳房上皮)細胞に対する金属錯体の抗癌活性を調べ、シスプラチン及びbzimpyの抗癌活性と比較した。特にMCF-7及びA549細胞株では強力な細胞傷害活性を示したが、正常細胞に対しては実質的に不活性であった。また、A549細胞を対象としたMnおよびCu錯体のメカニズム研究では、MnおよびCu錯体はG0/G1停止を誘導することが示された。両錯体は細胞内の活性酸素（ROS）レベルを増加させ、ミトコンドリアの機能不全と二本鎖DNA切断の両方を引き起こすことに成功した。また、Baxの発現レベルの上昇とBcl-2の発現レベルの低下、カスパーゼ3/7の活性化とFasの発現低下から、MnとCuはA549細胞において活性酸素依存性のミトコンドリア介在性内因性アポトーシスを誘導することが示唆された。

New mononuclear complexes [Mn(NO)(sac)(HO)(bzimpy)]·2DMF (Mn), [Fe(sac)(HO)(bzimpy)]·2HO (Fe), [Co(bzimpy)](sac)·2HO (Co), [Ni(bzimpy)](sac)·HO·i-PrOH (Ni) and [Cu(sac)(bzimpy)]·3DMF (Cu) (sac = saccharinate and bzimpy = 2,6-bis(2-benzimidazolyl)pyridine) were synthesized and structurally characterized by elemental analysis, UV-Vis, IR, ESI-MS and X-ray diffraction. The anticancer activity of the metal complexes against A549 (lung), MCF-7 (breast), HT29 (colon) cancer cells and MCF10A (normal human breast epithelial) cells was tested and compared with those of cisplatin and bzimpy. The complexes displayed potent cytotoxic activity especially in MCF-7 and A549 cell lines, but they were practically inactive against the normal cells. Mechanistic studies with Mn and Cu complexes on A549 cells indicated that the complexes induced G0/G1 arrest. Both complexes increased intracellular ROS (reactive oxygen species) levels and successfully caused both mitochondrial dysfunction and double-strand DNA breaks. The up-regulated Bax and down-regulated Bcl-2 expression levels, caspase-3/7 activation and reduced Fas expression indicated that Mn and Cu induced ROS-dependent mitochondria-mediated intrinsic apoptosis in A549 cells.