切除した非小細胞肺癌患者における腫瘍浸潤リンパ球（TIL）の予後予測値、およびそのPD-L1発現およびDNA修復タンパク質RAD51との関連

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Lung Cancer.2020 Jun;147:30-38. S0169-5002(20)30499-2. doi: 10.1016/j.lungcan.2020.06.025.Epub 2020-06-23.

切除した非小細胞肺癌患者における腫瘍浸潤リンパ球（TIL）の予後予測値、およびそのPD-L1発現およびDNA修復タンパク質RAD51との関連

Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and their association with PD-L1 expression and DNA repair protein RAD51 in patients with resected non-small cell lung carcinoma.

Mariam Gachechiladze
Josef Škarda
Daniela Skanderová
Ivo Überall
Vítězslav Kolek
Petra Smičkova
Petr Vojta
Jana Vbrková
Marián Hajdúch
Ilay Shani
Zdeněk Kolář
Rolf Stahel
Walter Weder
Undine Rulle
Alex Soltermann
Markus Joerger

PMID: 32653671 DOI: 10.1016/j.lungcan.2020.06.025.

抄録

目的:

DNA修復タンパク質は、PD-L1発現、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）、腫瘍突然変異負荷と並んで、免疫療法の奏効の潜在的な予測因子として浮上してきた。我々は、切除した非小細胞肺癌（NSCLC）患者の予後予測因子として、PD-L1の発現、TILs数、相同組換え（HR）タンパク質RAD51の発現を解析した。

OBJECTIVES: DNA repair proteins have emerged as potential predictors for immunotherapy response alongside PD-L1 expression, tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and tumor mutational burden. We analyzed expression of PD-L1, TILs count and expression of the homologous recombination (HR) protein RAD51, as potential prognostic factors in patients with resected non-small-cell lung carcinoma (NSCLC).

材料および方法:

発見セットにはオロモウツ大学病院（チェコ共和国）のNSCLC患者96人が、複製セットにはチューリッヒ大学病院（スイス）のNSCLC患者1109人が含まれています。組織マイクロアレイ（TMA）は、RAD51、CD3、CD8、CD68、PD-L1に対する抗体で自動染色プラットフォームVentana Benchmark Ultraを使用して染色された。

MATERIALS AND METHODS: Discovery set included 96 NSCLC patients from the University Hospital Olomouc (Czech Republic) and a replication set included 1109 NSCLC patients from University Hospital Zurich (Switzerland). Tissue microarrays (TMAs) were stained using the automated staining platform Ventana Benchmark Ultra with antibodies against RAD51,CD3, CD8, CD68 and PD-L1.

結果:

核内RAD51タンパク質の喪失は、ネオアジュバント化学療法/放射線療法（CT/RT）を受けている患者における高TIL（r=-0.25、p=0.01）およびPD-L1ステータス（10.6 vs. 2.4 %、p=0.012）と関連していました。TCGAデータセットからのインシリコ解析では、RAD51 mRNA発現とCD45（r = -0.422、p < 0.0001）、CD68（r = -0.326、p < 0.001）、CD3（r = -0.266、p < 0.001）、CD8（r = -0.102、p < 0.001）との間に負の関係が示された。RAD51低/PD-L1高患者は、レプリケーションセットおよびTCGAデータセットにおいて、別個の実体としてクラスター化された。高TILs状態はレプリケーションセットではOSの改善と有意に関連していた（未調整HR = 0.57, 95 % CI 0.42-0.76, p < 0.001）。同様の結果は、CD3、CD8、CD68についても認められている。

RESULTS: Loss of nuclear RAD51 protein was associated with high TILs (r=-0.25, p = 0.01) and PD-L1 status (10.6 vs. 2.4 %, p = 0.012) in patients receiving neoadjuvant chemo-/radiotherapy (CT/RT). In silico analysis from the TCGA data set showed a negative relationship between RAD51 mRNA expression and CD45 (r = ‒0.422, p < 0.0001), CD68 (r = ‒0.326, p < 0.001), CD3 (r = ‒0.266, p < 0.001) and CD8 (r = ‒0.102, p < 0.001). RAD51 low/PD-L1 high patients were clustered as separate entity in the replication set and in TCGA dataset. High TILs status was significantly associated with improved OS in the replication set (unadjusted HR = 0.57, 95 % CI 0.42-0.76, p < 0.001). Similar results have been seen for CD3, CD8 and CD68.

結論:

結論として、根治的に切除されたNSCLCの手術時およびネオアジュバント化学療法や放射線療法を受けた後のTILの増加とPD-L1の高値とは、RAD51核喪失との関連が弱い。治癒性切除したNSCLCでは、高TILsとRAD51核喪失の両方が独立した予後因子であることが確認された。

CONCLUSIONS: In conclusion, RAD51 nuclear loss is weakly associated with increased TILs and high PD-L1 at the time of surgery in curatively resected NSCLC and after prior exposure to neoadjuvant chemo- or radiotherapy. Both high TILs and RAD51 nuclear loss were confirmed as independent prognostic factors in curatively resected NSCLC.