オレキシンノックアウトマウスにおける3,4-メチレンジオキシメタンフェタミンの報酬効果の増強

Enhancement of the rewarding effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine in orexin knockout mice.

• Tomohisa Mori
• Naoki Uzawa
• Daiki Masukawa
• Shigeto Hirayama
• Yoshiyuki Iwase
• Mayuna Hokazono
• Yuya Udagawa
• Tsutomu Suzuki

抄録

ナルコレプシーと密接な関係があるオレキシーニューロンは、モノアミン作動性ニューロンの活性化を介して覚醒・報酬回路を制御している。精神刺激薬や5-HT関連化合物は、ヒトのナルコレプシーの治療薬としての可能性を秘めています。これまでの研究では、オレキシン受容体拮抗薬やオレキシン欠乏が精神刺激薬の薬理作用に影響を与えることが実証されている。しかし、オレキシン欠乏症下での精神刺激薬使用の影響については、ほとんど情報が得られていない。そこで、本研究では、オレキシンノックアウト（KO）マウスを用いて、精神刺激薬の乱用責任を調べることを目的とした。本研究では、オレキシンKOマウスにおいて、メタンフェタミンとメチルフェニデートによって誘発される条件付き場所選好は変化しなかった。興味深いことに、オレキシンKOマウスではMDMAが条件付き場所選好を誘導するが、WTマウスでは誘導されないことがわかった。また、MDMAはオレキシンKOマウスではメチルフェニデート/メタンフェタミン様の識別刺激効果を示したが、WTマウスでは認められなかった。MDMAにより誘発された足底核における5-HTおよびドーパミン放出量の増加はオレキシンをノックアウトしても変化せず、オレキシンKOマウスの大脳辺縁部前脳ではGタンパク質活性化の定常レベルが高くなっていた。薬物識別法を用いた置換試験では、オレキシンKOマウスでメチルフェニデートの識別刺激効果に対する5-HT受容体アゴニストの置換が増強された。これらの知見は、精神刺激薬の報酬効果にオレキシン系が関与していることを示している。しかし、オレキシン欠乏下でも精神刺激薬の報酬効果を確立するリスクがある。一方、オレキシンの欠乏は、差別的刺激効果そのものの変化を伴うシナプス後シグナル伝達の変化により、MDMAの乱用責任を高める可能性がある。

Orexinergic neurons, which are closely associated with narcolepsy, regulate arousal and reward circuits through the activation of monoaminergic neurons. Psychostimulants as well as 5-HT-related compounds have potential in the treatment of human narcolepsy. Previous studies have demonstrated that orexin receptor antagonists as well as orexin deficiencies affect the pharmacological effects of psychostimulants. However, little information is available on the consequences of psychostimulant use under orexin deficiency. Therefore, the present study was designed to investigate the abuse liability of psychostimulants in orexin knockout (KO) mice. In the present study, conditioned place preferences induced by methamphetamine and methylphenidate were not altered in orexin KO mice. Interestingly, we found that MDMA induced a conditioned place preference in orexin KO mice, but not in wild type (WT) mice. In addition, MDMA produced methylphenidate/methamphetamine-like discriminative stimulus effects in orexin KO mice, but not WT mice. Increases in 5-HT and dopamine release in the nucleus accumbens induced by MDMA were not altered by knockout of orexin; the steady-state level of G protein activation was higher in the limbic forebrain of orexin KO mice. In substitution tests using a drug discrimination procedure, substitution of 5-HT receptor agonist for the discriminative stimulus effects of methylphenidate was enhanced in orexin KO mice. These findings indicate that the orexinergic system is involved the rewarding effects of psychostimulants. However, there is a risk of establishing rewarding effects of psychostimulants even under orexin deficiency. On the other hand, deficiencies in orexin may enhance the abuse liability of MDMA by changing a postsynaptic signal transduction accompanied by changes in discriminative stimulus effects themselves.

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