LINC00160は、転写因子C/EBPβを介してTFF3を調節することで、乳がん細胞におけるパクリタキセル-アンド-ドキソルビシン耐性を媒介した

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J. Cell. Mol. Med..2020 Jul;doi: 10.1111/jcmm.15487.Epub 2020-07-11.

LINC00160は、転写因子C/EBPβを介してTFF3を調節することで、乳がん細胞におけるパクリタキセル-アンド-ドキソルビシン耐性を媒介した

LINC00160 mediated paclitaxel-And doxorubicin-resistance in breast cancer cells by regulating TFF3 via transcription factor C/EBPβ.

Huaiguo Wu
Juan Gu
Daoping Zhou
Wei Cheng
Yueping Wang
Qingping Wang
Xuedong Wang

PMID: 32652877 DOI: 10.1111/jcmm.15487.

抄録

化学抵抗性は乳がん（BC）治療における大きな課題である。本研究は、パクリタキセルおよびドキソルビシン耐性BC細胞におけるLINC00160の役割を探ることを目的とした。3組のBCと隣接する正常組織をlncRNAマイクロアレイ解析に用いた。パクリタキセル耐性MCF-7（MCF-7/Tax）およびドキソルビシン耐性BT474（BT474/Dox）細胞は、親の薬剤感受性MCF-7またはBT474細胞を薬剤の勾配濃度に曝露することによって生成された。BC患者におけるLINC00160発現とパクリタキセルに対する臨床反応との相関を調べた。LINC00160またはTFF3を特異的に標的とする短干渉RNAを設計し、LINC00160およびTFF3を欠失させたBC細胞を構築し、MCF-7/Tax細胞およびBT474/Dox細胞の生物学的エピソードへの影響を議論した。LINC00160、転写因子C/EBPβ、TFF3の相互作用を同定した。LINC00160を安定にサイレンシングしたMCF-7/Tax細胞とBT474/Dox細胞をヌードマウスに移植した。その結果、アップレギュレーションされたLINC00160はBC患者のパクリタキセルに対する臨床効果の低下をもたらした。LINC00160のノックダウンはMCF-7/TaxおよびBT474/Dox細胞における薬剤耐性を低下させ、細胞遊走および浸潤を減少させた。LINC00160はTFF3のプロモーター領域にC/EBPβをリクルートし、TFF3の発現を増加させた。LINC00160を欠損させたMCF-7/Tax細胞およびBT474/Dox細胞は、ヌードマウスにおいて腫瘍増殖率の低下を示した。全体的に、C/EBPβ/TFF3軸を介してLINC00160が媒介する化学抵抗性の新規メカニズムを同定し、化学抵抗性を有するBCの治療にLINC00160の可能性を強調した。

Chemoresistance represents a major challenge in breast cancer (BC) treatment. This study aimed to probe the roles of LINC00160 in paclitaxel- and doxorubicin-resistant BC cells. Three pairs of BC and adjacent normal tissue were used for lncRNA microarray analysis. Paclitaxel-resistant MCF-7 (MCF-7/Tax) and doxorubicin-resistant BT474 (BT474/Dox) cells were generated by exposure of parental drug-sensitive MCF-7 or BT474 cells to gradient concentrations of drugs. Correlation between LINC00160 expression and clinical response to paclitaxel in BC patients was examined. Short interfering RNAs specifically targeting LINC00160 or TFF3 were designed to construct LINC00160- and TFF3-depleted BC cells to discuss their effects on biological episodes of MCF-7/Tax and BT474/Dox cells. Interactions among LINC00160, transcription factor C/EBPβ and TFF3 were identified. MCF-7/Tax and BT474/Dox cells stable silencing of LINC00160 were transplanted into nude mice. Consequently, up-regulated LINC00160 led to poor clinical response to paclitaxel in BC patients. LINC00160 knockdown reduced drug resistance in MCF-7/Tax and BT474/Dox cells and reduced cell migration and invasion. LINC00160 recruited C/EBPβ into the promoter region of TFF3 and increased TFF3 expression. LINC00160-depleted MCF-7/Tax and BT474/Dox cells showed decreased tumour growth rates in nude mice. Overall, we identified a novel mechanism of LINC00160-mediated chemoresistance via the C/EBPβ/TFF3 axis, highlighting the potential of LINC00160 for treating BC with chemoresistance.