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8-アルキニル-3-ニトロイミダゾピリジンは、T.b. b. bruceiおよびcruziに対して強力な抗トリパノソーマ活性を示します
8-Alkynyl-3-nitroimidazopyridines display potent antitrypanosomal activity against both T. b. brucei and cruzi.
PMID: 32652409 DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112558.
抄録
3-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン系のファーマコフォアの8位に位置する抗水晶体薬理調節作用の研究を行った。アルキニル部位を有する20のオリジナル誘導体を園頭クロスカップリング反応により合成し、インビトロ試験を行った結果、4つの参考薬と比較して、3つの強力な（40nM≦EC血流形態≦70nM）および選択的な（500≦SI≦1800）抗T.brucei brucei分子（19, 21, 22）を明らかにした。これらのヒット分子の中で、化合物19はまた、ベンズニダゾールおよびフェキシンアダゾールと同レベルのT.cruziに対する活性（EC amastigotes=1.2μM）を示した。インビトロコメットアッセイにより、ニトロ芳香族誘導体19は遺伝毒性がないことが示された。また、低酸化還元電位値（-0.68V/NHE）を示し、リーシュマニアとトリパノソーマの両方で1型ニトロリダクターゼによって生活性化されることが示された。SAR研究により、水酸基がアルキン三重結合のβ位置にある場合には、アルコール機能が水への溶解性を向上させ、良好な活性と低い細胞毒性を維持していることが明らかになった。また、ヒット化合物19は、インビトロ薬物動態データについても評価した。19はBBB透過性（PAMPAアッセイ）であり、16分のミクロソーム半減期を有し、高いアルブミン結合率（98.5％）を有していました。また、化合物19はマウスに100mg/kgで単回及び反復投与しても経口吸収され、良好な忍容性を示した。また、マウス血漿中半減期（10h）も良好であり、新規抗トリパノソーマリード化合物を求めて、寄生マウスモデルでのさらなる有効性評価への道を拓くものと考えています。
An antikinetoplastid pharmacomodulation study was done at position 8 of a previously identified pharmacophore in 3-nitroimidazo[1,2-a]pyridine series. Twenty original derivatives bearing an alkynyl moiety were synthesized via a Sonogashira cross-coupling reaction and tested in vitro, highlighting 3 potent (40 nM ≤ EC blood stream form≤ 70 nM) and selective (500 ≤ SI ≤ 1800) anti-T. brucei brucei molecules (19, 21 and 22), in comparison with four reference drugs. Among these hit molecules, compound 19 also showed the same level of activity against T. cruzi (EC amastigotes = 1.2 μM) as benznidazole and fexinidazole. An in vitro comet assay showed that nitroaromatic derivative 19 was not genotoxic. It displayed a low redox potential value (-0.68 V/NHE) and was shown to be bioactivated by type 1 nitroreductases both in Leishmania and Trypanosoma. The SAR study indicated that an alcohol function improved aqueous solubility while maintaining good activity and low cytotoxicity when the hydroxyl group was at position beta of the alkyne triple bond. Hit-compound 19 was also evaluated regarding in vitro pharmacokinetic data: 19 is BBB permeable (PAMPA assay), has a 16 min microsomal half-life and a high albumin binding (98.5%). Moreover, compound 19 was orally absorbed and was well tolerated in mouse after both single and repeated administrations at 100 mg/kg. Its mouse plasma half-life (10 h) is also quite encouraging, paving the way toward further efficacy evaluations in parasitized mouse models, looking for a novel antitrypanosomal lead compound.
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