両親媒性リン脂質ポリマー凝集体の内部極性と粘度が貧水溶性薬物の溶解性向上に及ぼす影響

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Colloids Surf B Biointerfaces.2020 Jul;195:111215. S0927-7765(20)30571-3. doi: 10.1016/j.colsurfb.2020.111215.Epub 2020-07-01.

両親媒性リン脂質ポリマー凝集体の内部極性と粘度が貧水溶性薬物の溶解性向上に及ぼす影響

Effects of inner polarity and viscosity of amphiphilic phospholipid polymer aggregates on the solubility enhancement of poorly water-soluble drugs.

Kensuke Yoshie
Shuichi Yada
Shuichi Ando
Kazuhiko Ishihara

PMID: 32652398 DOI: 10.1016/j.colsurfb.2020.111215.

抄録

水性媒体中で形成された両親媒性高分子の凝集体の性質を定量的に評価し、高分子凝集体の内部極性と粘度が貧水溶性薬物の溶解性向上に及ぼす影響を明らかにした。様々な疎水性モノマー単位を有する両親媒性2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)ポリマー、すなわちn-ブチルメタクリレート(BMA)、2-メタクリロイルオキシエチルブチルウレタン(MEBU)、2-メタクリロイルオキシエチルベンジルウレタン(MEBZU)の3種類の水溶性両親媒性ポリマーを合成した。疎水性単量体単位間の疎水性相互作用、水素結合、芳香環間の分散力などの異なる分子間相互作用を考慮した結果、疎水性単量体単位間の分子間相互作用を考慮した結果、疎水性単量体単位間の分子間相互作用を考慮した結果、疎水性単量体単位間の分子間相互作用を考慮した結果が得られた。蛍光分光測定の結果、すべてのポリマー集合体はエタノールの極性とほぼ同じであることがわかった。また、ウレタン結合を有するポリマーであるポリ(MPC-co-MEBU)及びポリ(MPC-co-MEBZU)は、ポリ(MPC-co-BMA)に比べて、ポリマー集合体内部の極性及び粘度がわずかに高くなっていた。ニフェジピンとインドメタシンの水溶性は、ポリマー構造に応じてMPCポリマー水溶液中で明らかに向上していた。インドメタシンはニフェジピンに比べて極性溶媒への溶解性が低いため、安定に可溶化するためには高分子凝集体の奥深くまで移動させる必要があることが示唆された。高分子凝集体内部の粘度が高いために薬物分子の拡散が阻害されたと考えられる。水溶性の悪い薬物の可溶化を促進するには、高分子凝集体内部の極性や高分子と薬物との相互作用力の強さだけでなく、高分子凝集体内部の粘度も関係していると結論づけた。

We quantitatively evaluated the properties of aggregates of amphiphilic polymers formed in an aqueous medium and clarified the effect of the inside polarity and viscosity of the polymer aggregate on the solubilization of poorly water-soluble drugs. Three water-soluble amphiphilic 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine (MPC) polymers with various hydrophobic monomer units, namely, n-butyl methacrylate (BMA), 2-methacryloyloxyethyl butylurethane (MEBU), and 2-methacryloyloxyethyl benzylurethane (MEBZU), were synthesized. The different molecular interactions between the hydrophobic monomer units, such as hydrophobic interactions, hydrogen bonding, and dispersion force between the aromatic rings, were considered. Fluorescence spectroscopic measurements revealed that every polymer aggregate had almost the same polarity as that of ethanol. Also, the polymers with urethane bonds, poly(MPC-co-MEBU) and poly(MPC-co-MEBZU) had slightly higher polarity and viscosity inside the polymer aggregate than that of poly(MPC-co-BMA). The water solubility of nifedipine and indomethacin was clearly enhanced in the MPC polymer aqueous solution depending on the polymer structure. As indomethacin is less soluble in polar solvents than is nifedipine, it needed to be transferred deeper into the polymer aggregates for stable solubilization. It is plausible that the high viscosity inside the polymer aggregate prevented the diffusion of drug molecules. We concluded that not only the polarity inside the polymer aggregates and the strength of the interaction force between the polymer and drug, but also the viscosity inside the polymer aggregates were responsible for enhancing the solubilization of poorly water-soluble drugs.