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リトコール酸はP2X2を阻害し、P2X4受容体のチャネルゲーティングを増強します | 日本語AI翻訳でPubMed論文検索 | WHITE CROSS 歯科医師向け情報サイト

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J. Steroid Biochem. Mol. Biol..2020 Jul;:105725. S0960-0760(20)30250-8. doi: 10.1016/j.jsbmb.2020.105725.Epub 2020-07-08.

リトコール酸はP2X2を阻害し、P2X4受容体のチャネルゲーティングを増強します

Lithocholic acid inhibits P2X2 and potentiates P2X4 receptor channel gating.

  • Sonja Sivcev
  • Barbora Slavikova
  • Milorad Ivetic
  • Michal Knezu
  • Eva Kudova
  • Hana Zemkova
PMID: 32652201 DOI: 10.1016/j.jsbmb.2020.105725.

抄録

ATPゲーティングされたプリンリン作動性P2X受容体ファミリーは、中枢神経系、末梢神経系、その他の臓器に不均等に分布する7つのサブユニット(P2×1-7)から構成されています。P2X受容体の内因性調節因子としては、リン脂質、ステロイド、ニューロステロイドなどがあります。ここでは、コレステロール由来の天然物である胆汁酸がP2X受容体活性に影響を与えるかどうかを解析した。ラットP2×2、P2×4、P2×7受容体を発現するHEK293T細胞を用いて、一次および二次胆汁酸と新たに合成されたリトコール酸の誘導体がアゴニスト誘発応答に及ぼす影響を調べた。リトコール酸とその構造アナログである4-ダファクロン酸は、低マイクロモル濃度ではATP刺激によるP2×2応答を強く阻害するが、P2×4応答を増強することが電気生理学的に明らかになった。アゴニスト刺激されたP2×7応答は、リトコール酸によって中程度の濃度で有意に増強される。C-3、C-5またはC-17の位置にあるリトコール酸の構造的修飾は、程度の差こそあれ、抑制効果と増強効果の両方を廃止し、C3α-ヒドロキシ基は、分子が増強と抑制の間を切り替える能力に寄与している。リトコール酸は、ATPに対するP2×2およびP2×4受容体の感受性をアロステリックに調節し、P2×4受容体の脱感作速度を低下させ、P2×4受容体の不活性化に対するイベルメクチンの効果に拮抗する。また、P2×4膜貫通ドメイン-1の上半身のアラニンスキャン変異誘発により、リトコール酸の増強にはPhe48, Val43, Tyr42が重要であることが明らかになり、リトコール酸とイベルメクチンの調節部位が部分的に重なっていることが示唆された。また、リトコール酸は、ネイティブP2×2を発現する下垂体性腺刺激ホルモンのATP誘発電流を阻害し、P2×4受容体を発現する非同定下垂体細胞のATP誘発電流を増強することが明らかになった。これらの結果は、リトコール酸が生理活性ステロイドであることを示しており、多くの生理過程におけるP2×2、P2×4受容体の重要性をさらに明らかにするのに役立つ可能性があることを示している。

The family of ATP-gated purinergic P2X receptors comprises seven subunits (P2 × 1-7) that are unevenly distributed in the central and peripheral nervous systems as well as other organs. Endogenous modulators of P2X receptors are phospholipids, steroids and neurosteroids. Here, we analyzed whether bile acids, which are natural products derived from cholesterol, affect P2X receptor activity. We examined the effects of primary and secondary bile acids and newly synthesized derivatives of lithocholic acid on agonist-induced responses in HEK293 T cells expressing rat P2 × 2, P2 × 4 and P2 × 7 receptors. Electrophysiology revealed that low micromolar concentrations of lithocholic acid and its structural analog 4-dafachronic acid strongly inhibit ATP-stimulated P2 × 2 but potentiate P2 × 4 responses, whereas primary bile acids and other secondary bile acids exhibit no or reduced effects only at higher concentrations. Agonist-stimulated P2 × 7 responses are significantly potentiated by lithocholic acid at moderate concentrations. Structural modifications of lithocholic acid at positions C-3, C-5 or C-17 abolish both inhibitory and potentiation effects to varying degrees, and the C3α-hydroxy group contributes to the ability of the molecule to switch between potentiation and inhibition. Lithocholic acid allosterically modulates P2 × 2 and P2 × 4 receptor sensitivity to ATP, reduces the rate of P2 × 4 receptor desensitization and antagonizes the effect of ivermectin on P2 × 4 receptor deactivation. Alanine-scanning mutagenesis of the upper halve of P2 × 4 transmembrane domain-1 revealed that residues Phe48, Val43 and Tyr42 are important for potentiating effect of lithocholic acid, indicating that modulatory sites for lithocholic acid and ivermectin partly overlap. Lithocholic acid also inhibits ATP-evoked currents in pituitary gonadotrophs expressing native P2 × 2, and potentiates ATP currents in nonidentified pituitary cells expressing P2 × 4 receptors. These results indicate that lithocholic acid is a bioactive steroid that may help to further unveil the importance of the P2 × 2, and P2 × 4 receptors in many physiological processes.

Copyright © 2020. Published by Elsevier Ltd.