HSP90インヒビターが循環停止後のドネーションのポルシンモデルにおける肺保護を改善する

HSP90 Inhibitor Improves Lung Protection in Porcine Model of Donation after Circulatory Arrest.

• Basil S Nasir
• Caroline Landry
• Ahmed Menaouar
• Jean-François Germain
• Shant Der Sarkissian
• Louis-Mathieu Stevens
• Henry Aceros
• Jean-François Cailhier
• Charles Leduc
• Moishe Liberman
• Nicolas Noiseux
• Pasquale Ferraro

抄録

背景:

循環死後ドネーション（DCD）中の長期温熱虚血に伴う虚血再灌流は急性肺損傷を誘発する。目的は、ex-vivo肺灌流（EVLP）とヒートショックプロテイン90阻害剤（HSP90i）を組み合わせて、DCD臓器を再調整し、一次移植片機能不全を予防することであった。

BACKGROUND: Ischemia-reperfusion associated with prolonged warm ischemia during donation after circulatory death (DCD) induces acute lung injury. The objective was to combine ex-vivo lung perfusion (EVLP) and a heat shock protein-90 inhibitor (HSP90i) to recondition DCD organs and prevent primary graft dysfunction.

方法:

豚（55〜65kg）を麻酔し、換気し、血行動態をモニターした。心停止をKClで誘導し、動物は2時間非換気のままにした。肺を調達し、細胞灌流液を用いて4時間EVLPプラットフォームで灌流した。試験群では、灌流液は、ＨＳＰ９０ｉおよびその輸送ビヒクルを含んでいた（Ｎ＝４）。対照群では、灌流液には輸送体のみが含まれていた（N=4）。ガス交換、気道圧、およびコンプライアンスを測定した。肺水腫は、気管支鏡検査および体重測定により評価した。組織学的分析およびタンパク質発現測定のために肺生検を行った。

METHODS: Pigs (55-65 kg) were anesthetized, ventilated, and hemodynamically monitored. Cardiac arrest was induced with KCl, and animals were left non-ventilated for two hours. Lungs were procured and perfused in an EVLP platform for four hours using a cellular perfusate. In the study group, the perfusate contained HSP90i and its transport vehicle (N=4). In the control group, the perfusate contained only the transport vehicle (N=4). Gas exchange, airway pressures, and compliance were measured. Pulmonary edema was assessed by bronchoscopy and weight measurement. Lung biopsies were obtained for histological analyses and protein expression measurements.

結果:

HSP90iの使用により、肺重量増加がコントロール群の26.6±6.2％に対し、8.4±3.4％に減少した（p<0.05）。浮腫形成の減少がみられた。EVLP終了時のPaO2/FiO2比は、対照群339±25mmHgに対し、試験群423±65mmHgであったが、この差は統計的に有意ではなかった。乳酸代謝、肺血管抵抗、肺動脈圧はHSP90iの使用によりEVLP中に改善した。

RESULTS: The use of HSP90i reduced lung weight gain to 8.4±3.4% versus 26.6±6.2% in the control group (p<0.05). There was reduced edema formation. The PaO2/FiO2 ratio at the end of EVLP was 423±65 in the study group versus 339±25 mmHg in the control group, but this difference was not statistically significant. Lactate metabolism, pulmonary vascular resistance, and pulmonary arterial pressure improved during EVLP with the use of the HSP90i.

結論:

HSP90iをEVLPと併用することで、肺の再調整プロセスが改善される。これらの知見が移植され、インビボで観察された場合に利益につながるかどうかを確認するためには、さらなる研究が必要である。成功した薬理学的阻害剤は、DCDドナーの文脈でドナープールを拡大する可能性があります。

CONCLUSIONS: The use of HSP90i with EVLP improves the lung reconditioning process. Further research is required to confirm if these findings translate to benefit once transplanted and observed in-vivo. Successful pharmacological inhibitors may expand the donor pool in the context of DCD donors.

Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.