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成長ホルモン応答性のゲノムワイド薬理遺伝学的研究
A Genomewide Pharmacogenetic Study of Growth Hormone Responsiveness.
PMID: 32652002 DOI: 10.1210/clinem/dgaa443.
抄録
文部科学省:
患者の成長ホルモン（GH）に対する反応は個人差がある。ゲノムワイドな大規模研究では、GH反応性の遺伝的予測因子を調べたことはない。
CONTEXT: Individual patients vary in their response to growth hormone (GH). No large scale genomewide studies have looked for genetic predictors of GH responsiveness.
目的:
GH応答性に関連する遺伝子変異を同定する。
OBJECTIVE: To identify genetic variants associated with GH responsiveness.
デザイン:
ゲノムワイドな関連研究。
DESIGN: Genomewide association study.
設定:
複数の学術センターからのコホートと臨床試験。
SETTING: Cohorts from multiple academic centers and a clinical trial.
患者:
5つの低身長コホートからGHを受けた614人。特発性低身長の297人、孤立性GH欠損症の276人、妊娠年齢の割に低身長で生まれた65人。
PATIENTS: 614 individuals receiving GH from 5 short stature cohorts: 297 with idiopathic short stature, 276 with isolated GH deficiency, and 65 born small for gestational age.
インターベンション:
200万以上のバリアントの関連性が検証された。
INTERVENTION: Association of >2 million variants was tested.
主な成果測定:
一次解析：個々のSNPと身長SDSの1年目の変化との関連。二次解析：臨床サブグループにおけるSNPの関連。臨床変数で調整した臨床サブグループにおけるSNPの関連；ゲノムワイドに有意な697個の身長SNPから計算されたポリジェニックスコアとGH応答性との関連。
MAIN OUTCOME MEASURES: Primary analysis: individual SNP association with 1st year change in height SDS. Secondary analyses: SNP associations in clinical subgroups adjusted for clinical variables; association of polygenic score calculated from 697 genomewide significant height SNPs with GH responsiveness.
結果:
一次解析では、一般的なバリアントの関連はゲノムワイドに有意な値を示しませんでした。最も強い示唆的シグナルは、B4GALT4遺伝子とTBCE遺伝子の近くで見られた。複製データを含むメタ解析後の二次解析では、ST3GAL6近傍のバリアントを含め、いくつかの遺伝子座におけるシグナルがゲノムワイドで有意に達したか、またはそれを維持した。GH応答との関連性が以前に報告されている亜種との有意な関連性はなく、また多遺伝子予測身長スコアとの関連性も認められなかった。
RESULTS: No common variant associations reached genomewide significance in the primary analysis. The strongest suggestive signals were found near the B4GALT4 and TBCE genes. After meta-analysis including replication data, signals at several loci reached or retained genome-wide significance in secondary analyses, including variants near ST3GAL6. There was no significant association with variants previously reported to be associated with GH response nor with a polygenic predicted height score.
結論:
我々は、これまでで最大規模のGH反応性のゲノムワイドな関連研究を行った。一次解析ではGH応答性に示唆的な影響を持つ2つの遺伝子座を同定し、二次解析ではゲノム全体での有意な関連をいくつか同定したが、これらはさらなる複製が必要であった。我々の結果は、成長ホルモンの反応性には多遺伝子的な要素があり、成人の身長の遺伝的調節因子とは異なる可能性が高いことを示唆している。
CONCLUSIONS: We performed the largest genomewide association study of GH responsiveness to date. We identified two loci with a suggestive effect on GH responsiveness in our primary analysis, and several genome-wide significant associations in secondary analyses that require further replication. Our results are consistent with a polygenic component to growth hormone responsiveness, likely distinct from the genetic regulators of adult height.
© Endocrine Society 2020.