アピキサバンは尿毒症における内皮機能障害のin vitroモデルにおいて内皮の炎症性およびプロトロンボティック表現型をダウンレギュレートすることを明らかにした

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Cardiovasc Drugs Ther.2020 Jul;10.1007/s10557-020-07010-z. doi: 10.1007/s10557-020-07010-z.Epub 2020-07-10.

アピキサバンは尿毒症における内皮機能障害のin vitroモデルにおいて内皮の炎症性およびプロトロンボティック表現型をダウンレギュレートすることを明らかにした

Apixaban Downregulates Endothelial Inflammatory and Prothrombotic Phenotype in an In Vitro Model of Endothelial Dysfunction in Uremia.

Sergi Torramade-Moix
Marta Palomo
Manel Vera
Didac Jerez
Ana Belen Moreno-Castaño
M Urooj Zafar
Jordi Rovira
Fritz Diekmann
Joan Carles Garcia-Pagan
Gines Escolar
Aleix Cases
Maribel Diaz-Ricart

PMID: 32651897 DOI: 10.1007/s10557-020-07010-z.

抄録

目的:

慢性腎臓病（CKD）は炎症性および血栓症の表現型と関連しており、その結果、心血管リスクが高くなります。第一因子Xaは凝固を超えた機能を発揮し、抗炎症作用を示す。本研究の目的は，FXaの直接阻害薬が尿毒症に伴う内皮機能障害（ED）を予防するかどうかを検討することであった。

PURPOSE: Chronic kidney disease (CKD) associates with inflammatory and prothrombotic phenotypes, resulting in higher cardiovascular risk. Factor Xa displays functions beyond coagulation, exhibiting proinflammatory effects. The aim of the present study was to investigate whether a direct FXa inhibitor protects from the endothelial dysfunction (ED) caused by uremia.

方法:

マクロ（HUVEC）および微小血管（HMEC）内皮細胞（EC）を，アピキサバン（60ng/ml）の非存在下および存在下で，尿毒症患者または健康なドナーの血清に曝露した．免疫蛍光による表面VCAM-1およびICAM-1、細胞内eNOS、活性酸素種（ROS）、およびフォン・ウィレブランド因子（VWF）産生の変化、血小板に対する細胞外マトリックス（ECM）の反応性、および細胞内シグナル伝達の変化を評価した。

METHODS: Macro (HUVEC) and microvascular (HMEC) endothelial cells (ECs) were exposed to serum from uremic patients or healthy donors, in absence and presence of apixaban (60 ng/ml). We evaluated changes in surface VCAM-1 and ICAM-1, intracellular eNOS, reactive oxygen species (ROS), and von Willebrand Factor (VWF) production by immunofluorescence, reactivity of the extracellular matrix (ECM) towards platelets, and intracellular signaling.

結果:

尿毒症血清に曝露されたECは、すべてのパラメータの調節障害を誘発した。アピキサバンの存在により、VCAM-1（HMECで178±14～89±2%、HUVECで324±71～142±25%）およびICAM-1（388±0.5%）の発現が低下した。HMECで60～111±10％、HUVECで148±9～90±7％）；eNOSの増加（HMECで72±8～95±10％）；活性酸素レベルの正常化（173±0.5％）。HMECでは21～114±13%、HUVECでは165±14～127±7%）；VWF産生の低下（HMECでは168±14～92±4%、HUVECでは151±2%）；VWF産生の低下（HMECでは168±14～92±4%、HUVECでは151±2%）；VWF産生の低下（HMECでは168±14～92±4%）；VWF産生の低下（HMECでは168±14～92±4%）；HUVECでは151±222～99±11％），血小板のECMへの接着を減少させた（HMECで134±22～93±23％，HUVECで161±14～117±7％）．アピキサバンはHUVECにおいてp38MAPKおよびp42/44の活性化を阻害した（それぞれ139±15～48±15%、411±66～177±57%）（すべてのパラメータにおいて対照と比較してp＜0.05）。

RESULTS: ECs exposed to uremic serum triggered dysregulation of all the parameters. Presence of apixaban resulted in decreased expression of VCAM-1 (178 ± 14 to 89 ± 2% on HMEC and 324 ± 71 to 142 ± 25% on HUVEC) and ICAM-1 (388 ± 60 to 111 ± 10% on HMEC and 148 ± 9% to 90 ± 7% on HUVEC); increased eNOS (72 ± 8% to 95 ± 10% on HMEC); normalization of ROS levels (173 ± 21 to 114 ± 13% on HMEC and 165 ± 14 to 127 ± 7% on HUVEC); lower production of VWF (168 ± 14 to 92 ± 4% on HMEC and 151 ± 22 to 99 ± 11% on HUVEC); and decreased platelet adhesion onto ECM (134 ± 22 to 93 ± 23% on HMEC and 161 ± 14 to 117 ± 7% on HUVEC). Apixaban inhibited p38MAPK and p42/44 activation in HUVEC (139 ± 15 to 48 ± 15% and 411 ± 66 to 177 ± 57%, respectively) (p < 0.05 vs control for all parameters).

結論:

アピキサバンなどの抗FXa薬は，抗炎症性および抗酸化性を示し，ECMの反応性を調節することで，尿毒症の環境に起因するEDを予防した．

CONCLUSION: Anti-FXa strategies, such as apixaban, prevented ED caused by the uremic milieu, exhibiting anti-inflammatory and antioxidant properties and modulating the reactivity of the ECM.