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ブロモドメイン選択的BET阻害剤は、MYC駆動の小児がんに対する強力な抗腫瘍剤である
Bromodomain-selective BET inhibitors are potent antitumor agents against MYC-driven pediatric cancer.
PMID: 32651255 DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-3934.
抄録
ブロモドメインおよびエクストラターミナル（BET）タンパク質ファミリーのメンバーの阻害は、がん化学療法のための有効な戦略であることが証明されている。これまでに同定されたすべてのＢＥＴは、ヒストンのＮ末端領域におけるアセチル化リジン残基の認識に必要な２つのブロモドメイン（ＢＤ；ＢＤ１およびＢＤ２）を含む。ＢＥＴ（ＢＥＴｉ）を標的とする化学物質もまた、これらのドメインを介して相互作用する。分子および細胞データは、BD1とBD2が細胞の文脈に応じて異なる生物学的役割を持ち、BD2は特に癌と関連していることを示している。そのため、我々は、化学的プローブとして、また薬剤開発のための潜在的なリードとして、BD2選択的分子の開発を追求してきた。本研究では、BD1と比較して50倍以上の選択性を示すテトラヒドロキノリン誘導体の創製に成功したことを報告する。この選択的ターゲティングにより、細胞内のBD含有タンパク質と結合し、MYCタンパク質やその下流の標的を制御することができました。これらの化合物は多くの小児がん細胞株に対して強力な細胞毒素であり、非腫瘍化細胞に対する毒性は最小限であった。さらに、pan BETi (+)-JQ1とは異なり、これらのBD2選択的阻害剤はリバウンド発現効果を示さなかった。最後に、我々は PK 最適化された代謝的に安定な誘導体を報告し、最小限の毒性で神経芽細胞腫の異種移植モデルで増殖遅延を誘導した。以上の結果から、BD2 選択的阻害剤は、MYC 癌遺伝子を標的とした小児悪性腫瘍に対する抗腫瘍剤設計の有効な候補であると結論づけた。
Inhibition of members of the bromodomain and extra terminal (BET) family of proteins has proven a valid strategy for cancer chemotherapy. All BET identified to date contain two bromodomains (BD; BD1 and BD2) that are necessary for recognition of acetylated lysine residues in the N-terminal regions of histones. Chemical matter that targets BET (BETi) also interact via these domains. Molecular and cellular data indicate that BD1 and BD2 have different biological roles depending upon their cellular context, with BD2 particularly associated with cancer. We have therefore pursued the development of BD2-selective molecules both as chemical probes and as potential leads for drug development. Here we report the structure-based generation of a novel series of tetrahydroquinoline analogs that exhibit >50-fold selectivity for BD2 versus BD1. This selective targeting resulted in engagement with BD-containing proteins in cells, resulting in modulation of MYC proteins and downstream targets. These compounds were potent cytotoxins towards numerous pediatric cancer cell lines and were minimally toxic to non-tumorigenic cells. Additionally, unlike the pan BETi (+)-JQ1, these BD2-selective inhibitors demonstrated no rebound expression effects. Finally, we report a PK-optimized, metabolically stable derivative that induced growth delay in a neuroblastoma xenograft model with minimal toxicity. We conclude that BD2-selective agents are valid candidates for antitumor drug design for pediatric malignancies driven by the MYC oncogene.
Copyright ©2020, American Association for Cancer Research.