非ステロイド性抗炎症薬の探索的ゲノムワイド相互作用解析と大腸がんリスクの予測遺伝子発現

Exploratory genome-wide interaction analysis of non-steroidal anti-inflammatory drugs and predicted gene expression on colorectal cancer risk.

• Xiaoliang Wang
• Yu-Ru Su
• Paneen S Petersen
• Stephanie Bien
• Stephanie L Schmit
• David A Drew
• Demetrius Albanes
• Sonja I Berndt
• Hermann Brenner
• Peter T Campbell
• Graham Casey
• Jenny Cheng-Claude
• Steven Gallinger
• Stephen B Gruber
• Robert W Haile
• Tabitha A Harrison
• Michael Hoffmeister
• Eric J Jacobs
• Mark A Jenkins
• Amit D Joshi
• Li Li
• Yi Lin
• Noralane M Lindor
• Loic Le Marchand
• Vicente Martín
• Roger L Milne
• Robert Maclnnis
• Victor Moreno
• Hongmei Nan
• Polly A Newcomb
• John D Potter
• Gad Rennert
• Hedy S Rennert
• Martha L Slattery
• Stephen N Thibodeau
• Stephanie J Weinstein
• Michael O Woods
• Andrew T Chan
• Emily White
• Li Hsu
• Ulrike Peters

抄録

背景:

非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の定期的な使用は、大腸がん（CRC）のリスク低下と関連している。単一バリアント（G×E）に対するゲノムワイドな相互作用解析により、NSAIDsと相互作用してCRCリスクをもたらす可能性のあるいくつかのSNPが同定されたが、遺伝子発現レベルの変動もNSAID使用の影響を修飾する可能性がある。そこで、我々は、NSAIDの使用と予測される遺伝子発現レベルとCRCリスクとの間の相互作用を試験した。

BACKGROUND: Regular use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is associated with lower risk of colorectal cancer (CRC). Genome-wide interaction analysis on single variants (G×E) has identified several SNPs that may interact with NSAIDs to confer CRC risk, but variations in gene expression levels may also modify the effect of NSAID use. Therefore, we tested interactions between NSAID use and predicted gene expression levels in relation to CRC risk.

方法:

21の観察研究から得られたCRC症例19,258例および対照18,597例について、NSAIDの使用とCRCリスクとの相互作用について、遺伝的に予測された遺伝子発現を検定した。Mixed Score Test for Interactions (MiSTi)アプローチを用いて、各遺伝子セット内の重み付けされた負荷（負荷）と残留G×E効果（分散）の固定相互作用効果によってモデル化されたG×E効果を共同で評価した。多重検定を補正するために0.2の偽発見率（FDR）を適用した。

METHODS: Genetically predicted gene expressions were tested for interaction with NSAID use on CRC risk among 19,258 CRC cases and 18,597 controls from 21 observational studies. A Mixed Score Test for Interactions (MiSTi) approach was used to jointly assess G×E effects which are modeled via fixed interaction effects of the weighted burden within each gene sets (burden) and residual G×E effects (variance). A false discovery rate (FDR) at 0.2 was applied to correct for multiple testing.

結果:

テストした4,840個の遺伝子のうち、遺伝子学的に予測された4つの遺伝子の発現レベルは、DPP10（P-G×E=1．96×10-4）、KRT16（P-G×E=2.3×10-4）、CD14（P-G×E=9.38×10-4）、およびCYP27A1（P-G×E=1.44×10-3）であった。RP11-89N17の発現レベルとアスピリンのみの定期使用との間にはCRCリスクに有意な相互作用が認められた（P-G×E=3.23×10-5）。FDR<0.2での予測遺伝子発現と非アスピリンNSAID使用との間には相互作用は認められなかった。

RESULTS: Among the 4,840 genes tested, genetically predicted expression levels of four genes modified the effect of any NSAID use on CRC risk, including DPP10 (P-G×E=1.96×10-4), KRT16 (P-G×E=2.3×10-4), CD14 (P-G×E=9.38×10-4), and CYP27A1 (P-G×E=1.44×10-3). There was a significant interaction between expression level of RP11-89N17 and regular use of aspirin only on CRC risk (P-G×E=3.23×10-5). No interactions were observed between predicted gene expression and non-aspirin NSAID use at FDR<0.2.

結論:

機能情報を取り入れることで、NSAIDの使用と相互作用する新規遺伝子をいくつか発見した。

CONCLUSION: By incorporating functional information, we discovered several novel genes that interacted with NSAID use.

インパクト:

これらの知見は、CRCに対するNSAIDsの化学的予防メカニズムの理解に役立つ可能性のある予備的な支持を提供している。

IMPACT: These findings provide preliminary support that could help understand the chemopreventive mechanisms of NSAIDs on CRC.

Copyright ©2020, American Association for Cancer Research.