miR-122ノックアウトマウスにおける肝線維化の制御におけるB細胞リンパ腫2の役割

Role of B Cell Lymphoma 2 in the Regulation of Liver Fibrosis in miR-122 Knockout Mice.

• Kun-Yu Teng
• Juan M Barajas
• Peng Hu
• Samson T Jacob
• Kalpana Ghoshal

抄録

マイクロRNA-122（miR-122）は、肝炎ウイルス感染、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）誘発性肝線維化など、様々な肝障害のマーカーとして同定されています。ここでは、肝細胞由来の細胞外miR-122が、肝細胞の増殖や遺伝子発現を調節するために、肝細胞恒星細胞（HSCs）に送達されることを報告しています。我々が発表したArgonaute crosslinking immunoprecipitation (Ago-CLIP)データは、マウス肝臓のmiR-122ターゲットとしてCtgfを含むいくつかのプロ線維化遺伝子を同定した。しかし、Ctgfを治療標的として治療しても、miR-122ノックアウトマウスで発現した線維化は改善されなかった。また、ヒト肝硬変肝臓とmiR-122 KOマウス肝臓のデータを比較したところ、BCL2のアップレギュレーションが認められ、線維化制御に関与している可能性が示唆された。ヒト造血幹細胞（LX-2）では、異所性のmiR-122発現がBCL2発現を抑制していることが明らかになった。ヒト肝細胞癌（HepG2）細胞およびマウス肝臓における公開されているChIP-seqデータは、miR-122がc-MYCを介して間接的に発現を制御している可能性を示唆しており、これは肝細胞癌（HCC）細胞株におけるsiRNAを介したc-MYCの枯渇によって確認された。また、白血病治療薬として承認されている強力なBCL2阻害薬であるVenetoclaxは、miR-122ノックアウトマウスにおいて有望な抗線維化作用を示した。これらのデータは、miR-122が肝線維化を抑制し、Venetoclaxの抗線維化作用が示唆されていることを示している。

MicroRNA-122 (miR-122) has been identified as a marker of various liver injuries, including hepatitis- virus-infection-, alcoholic-, and non-alcoholic steatohepatitis (NASH)-induced liver fibrosis. Here, we report that the extracellular miR-122 from hepatic cells can be delivered to hepatic stellate cells (HSCs) to modulate their proliferation and gene expression. Our published Argonaute crosslinking immunoprecipitation (Ago-CLIP) data identified several pro-fibrotic genes, including Ctgf, as miR-122 targets in mice livers. However, treating Ctgf as a therapeutic target failed to rescue the fibrosis developed in the miR-122 knockout livers. Alternatively, we compared the published datasets of human cirrhotic livers and miR-122 KO livers, which revealed upregulation of BCL2, suggesting its potential role in regulating fibrosis. Notably, ectopic miR-122 expression inhibited BCL2 expression in human HSC (LX-2) cells). Publicly available ChIP-seq data in human hepatocellular cancer (HepG2) cells and mice livers suggested miR-122 could regulate expression indirectly through c-MYC, which was confirmed by siRNA-mediated depletion of c-MYC in Hepatocellular Carcinoma (HCC) cell lines. Importantly, Venetoclax, a potent BCL2 inhibitor approved for the treatment of leukemia, showed promising anti-fibrotic effects in miR-122 knockout mice. Collectively, our data demonstrate that miR-122 suppresses liver fibrosis and implicates anti-fibrotic potential of Venetoclax.