確率的な遺伝子発現のための壷モデルは、単細胞のmRNAとタンパク質数の確率分布を直感的に理解することができる

Urn models for stochastic gene expression yield intuitive insights into the probability distributions of single-cell mRNA and protein counts.

• Krishna Choudhary
• Atul Narang

抄録

遺伝子発現の確率モデルの解析解から確率質量関数をmRNAやタンパク質分子の単細胞数分布に適合させることで、遺伝子発現のメカニズムについての貴重な知見を得ることができます。化学原始方程式の解は、様々な運動論的なスキームで利用可能であるが、基本的なON-OFF遺伝子スイッチでさえ、生成関数が双幾何学的な関数として与えられる複雑な形をとる。バーストの観点から遺伝子発現ダイナミクスを解釈することは、これらの関数のパラメータの完全な範囲とは一致しません。適切な解釈を確実にするためには、確率質量関数の物理的な洞察が不可欠であるが、遺伝子スイッチを考慮したモデルでは不足している。このギャップを埋めるために、我々は確率的な遺伝子発現のための壷モデルを開発する。RNAポリメラーゼやリボソームを細胞質を表すマスターの壷からサンプリングし、スイッチが発生しない時間間隔を表す2色以上の受け手の壷に割り当てる。受信者の骨壷の色はプロモーター状態のサブシステムを表し、特定の色の骨壷への割り当ては遺伝子発現を表します。Peccoud-Ycartモデル、Shahrezaei-Swainモデル、任意の数のプロモーター状態を持つモデルを含む、フィードバックのない運動論的モデルの範囲を解くために離散確率論の初歩的な原理を用いる。最後のケースでは、タンパク質の分布について新しい結果が得られる。活性化された遺伝子については、長い活性間隔を隔てて短い時間間隔で遺伝子が不活性化された事象である転写ラップスが、バーストよりも転写ダイナミクスを定量化することを示す。我々の壷モデルから得られる直感は、フィードバックを伴うモデルの既存の解を理解するのにも有用であることを示す。我々のモデルは、関連する分布のurnモデルと比較し、単一細胞データ解析のためのDelaporte分布の一般化について議論し、我々のモデルの限界を強調する。

Fitting the probability mass functions from analytical solutions of stochastic models of gene expression to the single-cell count distributions of mRNA and protein molecules can yield valuable insights into mechanisms underlying gene expression. Solutions of chemical master equations are available for various kinetic schemes but, even for the basic ON-OFF genetic switch, they take complex forms with generating functions given as hypergeometric functions. Interpretation of gene expression dynamics in terms of bursts is not consistent with the complete range of parameters for these functions. Physical insights into the probability mass functions are essential to ensure proper interpretations but are lacking for models considering genetic switches. To fill this gap, we develop urn models for stochastic gene expression. We sample RNA polymerases or ribosomes from a master urn, which represents the cytosol, and assign them to recipient urns of two or more colors, which represent time intervals in which no switching occurs. Colors of the recipient urns represent sub-systems of the promoter states, and the assignments to urns of a specific color represent gene expression. We use elementary principles of discrete probability theory to solve a range of kinetic models without feedback, including the Peccoud-Ycart model, the Shahrezaei-Swain model, and models with an arbitrary number of promoter states. In the last case, we obtain a novel result for the protein distribution. For activated genes, we show that transcriptional lapses, which are events of gene inactivation for short time intervals separated by long active intervals, quantify the transcriptional dynamics better than bursts. We show that the intuition gained from our urn models may also be useful in understanding existing solutions for models with feedback. We contrast our models with urn models for related distributions, discuss a generalization of the Delaporte distribution for single-cell data analysis, and highlight the limitations of our models.

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