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新生児のセボフルラン曝露は、その後のセボフルラン曝露の副作用に対する脆弱性の窓を広げ、デシタビン感受性機序を介して海馬の形態を変化させる
Neonatal exposure to sevoflurane expands the window of vulnerability to adverse effects of subsequent exposure to sevoflurane and alters hippocampal morphology via decitabine-sensitive mechanisms.
PMID: 32650051 DOI: 10.1016/j.neulet.2020.135240.
抄録
背景:
神経認知機能の欠乏は、早期に全身麻酔を長期間および／または反復した患者において、小児期末期または青年期に発見されています。動物実験では、興奮性から抑制性への GABA タイプ A 受容体（GABAR）シグナルの発達成熟を調節する神経細胞特異的 K-2Cl（Kcc2）Cl エクスポーター発現の麻酔誘発性障害が媒介的役割を果たしている可能性が示唆されている。DNA メチルトランスフェラーゼ（DNMT）阻害薬デシタビンが麻酔薬の副作用を改善するかどうかを検討した。
BACKGROUND: Deficiencies in neurocognitive function have been found in late childhood or adolescence in patients who had prolonged and/or repeated early-life general anesthesia. Animal studies suggest that anesthetic-induced impairment in the neuron-specific K-2Cl (Kcc2) Cl exporter expression, which regulates developmental maturation of GABA type A receptor (GABAR) signaling from excitatory to inhibitory, may play a mediating role. We tested whether the DNA methyltransferase (DNMT) inhibitor decitabine ameliorates the anesthetic's adverse effects.
方法:
スプラague-Dawley雄性ラットに、生後5日目（P5）に2.1%セボフルラン曝露の30分前にビヒクルまたはデシタビンを5時間注射した。P19、P20、またはP21において、セボフルラン曝露1hの間に脳波検出可能な発作を測定し、その後、体幹血液および脳組織のサンプルを採取した。他のラットは海馬CA1デンドライト形態の変化と≧P120の遺伝子発現について評価された。
METHODS: Sprague-Dawley male rats were injected with vehicle or decitabine 30 min before 2.1 % sevoflurane exposure for 5 h on postnatal day 5 (P5). On P19, P20, or P21, electroencephalography-detectable seizures were measured during 1 h of sevoflurane exposure, followed by collection of the trunk blood and brain tissue samples. Other rats were evaluated for changes in hippocampal CA1 dendrite morphology and gene expressions on ≥ P120.
結果:
ビヒクルとセボフルランを併用した群のラットは、P19、P20、P21のいずれかでセボフルラン暴露に反応し、脳波で検出可能な発作とストレス様コルチコステロンの分泌を示し、成人期には海馬の樹状突起の形態に変化がみられた。これらのラットでは、P19～P21の皮質と視床下部、および≧P120の海馬において、Kcc2およびDnmt遺伝子の発現がそれぞれダウンレギュレーションされ、アップレギュレーションされていた。デシタビンを前処理したセボフラン暴露ラットでは、すべてのパラメータの測定値に対照群との差はなかった。
RESULTS: Rats in the vehicle plus sevoflurane group responded to sevoflurane exposure on P19, P20 or P21 with electroencephalography-detectable seizures and stress-like corticosterone secretion and had altered hippocampal dendrite morphology in adulthood. These rats had expressions of Kcc2 and Dnmt genes downregulated and upregulated, respectively, in the P19 - P21 cortex and hypothalamus and the ≥ P120 hippocampus. All measured parameters in the sevoflurane-exposed rats that were pretreated with decitabine were not different from those in the control group.
結論:
新生児のセボフルランへの曝露は、ラットを麻酔薬への反復曝露の副作用に感作する。デシタビン感受性機構の麻酔薬による変化は、早生期麻酔の発達効果を媒介する役割を果たしている可能性がある。
CONCLUSIONS: Neonatal exposure to sevoflurane sensitizes rats to adverse effects of repeated exposure to the anesthetic. The anesthetic-caused changes in the decitabine-sensitive mechanisms may play a mediating role in the developmental effects of early-life anesthesia.
Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.