細胞内環境に応答する膜の不安定化と自然崩壊に基づくRNAデリバリーのための脂質様物質の開発

Development of lipid-like materials for RNA delivery based on intracellular environment-responsive membrane destabilization and spontaneous collapse.

• Hiroki Tanaka
• Yu Sakurai
• Jessica Anindita
• Hidetaka Akita

抄録

メッセンジャーRNAと小型干渉RNAは、タンパク質の相補またはノックダウンによる疾患治癒のための魅力的なモダリティである。これらのRNAを成功させるためには、薬物動態を制御し、細胞内への取り込みを促進し、生体膜を乗り越え、細胞質へとカーゴを放出するドラッグデリバリーシステム（DDS）が必要です。これまでの研究から、中性に帯電したナノ粒子の開発が主流となっている。また、pHや還元環境に対応したユニットを搭載した材料も開発されている。本レビューでは、これらの材料の分子設計の進展をまとめた。また、組織/細胞のターゲティング、細胞内輸送、免疫応答に対する疎水性足場の重要性にも焦点を当てる。実践例として、SS-cleavable and pH-activated lipid-like material (ssPalm)の設計コンセプトと、RNAベースの医療応用に合わせたその後の分子改変について議論する。

Messenger RNA and small interfering RNA are attractive modalities for curing diseases by complementation or knock-down of proteins. For success of these RNAs, a drug delivery system (DDS) is required to control a pharmacokinetics, to enhance cellular uptake, to overcome biological membranes, and to release the cargo into the cytoplasm. Based on past research, developing nanoparticles that are neutrally charged have been the mainstream of their development. Also, the materials are further mounted with pH- and/or reducing environment-responsive units. In this review, we summarize progress made in the molecular design of these materials. We also focus on the importance of the hydrophobic scaffold for tissue/cell targeting, intracellular trafficking, and immune responses. As a practical example, the design concept of the SS-cleavable and pH-activated lipid-like material (ssPalm) and subsequent molecular modification tailored to the RNA-based medical application is discussed.

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