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エノラーゼ阻害は代謝ホルモンと炎症性因子を変化させ、脊髄損傷における神経保護を促進する
Enolase inhibition alters metabolic hormones and inflammatory factors to promote neuroprotection in spinal cord injury.
PMID: 32650031 DOI: 10.1016/j.neuint.2020.104788.
抄録
エノラーゼ阻害は、プロ炎症性サイトカインおよびケモカインを減少させ、代謝因子を変化させ、急性SCIにおけるグリア症を減少させることから、脊髄損傷（SCI）の治療のために現在研究されている潜在的な治療戦略である。ここでは、脊髄損傷におけるエノラーゼの役割を検討し、この酵素の炎症、代謝ホルモン、グリア細胞活性化および神経保護に対する効果をよりよく理解するために、これらの短い損傷条件下でのエノラーゼの役割を検討した。炎症マーカーであるビメンチン、Cox-2、カスパーゼ1の免疫組織化学的分析から、エノラーゼ阻害はSCI後に見られる炎症の上昇レベルを減衰させることが示された。Iba1、GFAP、NFP、およびCSPG染色は、ENOblockの長期投与によるエノラーゼ阻害がミクログリア/アストロサイトの活性化を減少させ、SCIにおける神経保護の強化につながることを示した。代謝ホルモンの分析は、ENOblockの治療は、ペプチドYY、グルカゴン様ペプチド1、グルコース依存性インスリン刺激性ペプチド、グルカゴン、およびインスリンホルモンの血漿中濃度を有意に上昇させたことを明らかにした（Mann-Whitney、p≦0.05）。ENOblockは膵臓ポリペプチドの血漿中濃度に有意な影響を与えなかった。興味深いことに、ENOblock治療はコンドロイチン硫酸プロテオグリカン（CSPG）を阻害しました。ENOblock治療後のSCI組織では、カスパーゼ-1を減少させた NeuNとMBPのレベルの増加が検出され、ミエリンの保存と神経保護の誘導を示唆している。ENOblockはまた、脊髄損傷ラットの運動機能の改善を誘導した。これは、脊髄損傷における炎症性および代謝性因子の調節におけるエノラーゼの役割を示唆しており、臨床的に重要な意味を持つ。
Enolase inhibition is a potential therapeutic strategy currently being investigated for treatment of spinal cord injury (SCI) as it reduces pro-inflammatory cytokines and chemokines, alters metabolic factors, and reduces gliosis in acute SCI. Herein, the role of enolase in SCI has been examined to better understand the effects of this enzyme on inflammation, metabolic hormones, glial cell activation, and neuroprotection under these shorter injury conditions. Immunohistochemical analyses of inflammatory markers vimentin, Cox-2, and caspase-1 indicated that enolase inhibition attenuated the elevated levels of inflammation seen following SCI. Iba1, GFAP, NFP, and CSPG staining indicated that enolase inhibition with prolonged administration of ENOblock reduced microglia/astrocyte activation and lead to enhanced neuroprotection in SCI. An analysis of metabolic hormones revealed that ENOblock treatment significantly upregulated plasma concentrations of peptide YY, glucagon-like peptide 1, glucose-dependent insulinotropic peptide, glucagon, and insulin hormones as compared to vehicle-treated controls (Mann-Whitney, p≤ 0.05). ENOblock did not have a significant effect on plasma concentrations of pancreatic polypeptide. Interestingly, ENOblock treatment inhibited chondroitin sulfate proteoglycan (CSPG), which is produced by activated glia and serves to block regrowth of axons across the lesion site following injury. An increased level of NeuN and MBP with reduced caspase-1 was detected in SCI tissues after ENOblock treatment, suggesting preservation of myelin and induction of neuroprotection. ENOblock also induced improved motor function in SCI rats, indicating a role for enolase in modulating inflammatory and metabolic factors in SCI with important implications for clinical consideration.
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