細胞外小胞Cystatin CとCD14は腎機能障害と心不全の両方に関連している

Extracellular vesicle Cystatin C and CD14 are associated with both renal dysfunction and heart failure.

• Laura Verbree-Willemsen
• Ya-Nan Zhang
• Irwani Ibrahim
• Shirley B S Ooi
• Jiong-Wei Wang
• Muhammad I Mazlan
• Win S Kuan
• Siew-Pang Chan
• Linda M Peelen
• Diederick E Grobbee
• A Mark Richards
• Carolyn S P Lam
• Dominique P V de Kleijn

抄録

AIMS:

細胞外小胞（EV）は、細胞のクロストークや炎症などのメカニズムにおいて重要な役割を果たす小さな二重膜性血漿小胞である。心筋症候群などの複合臓器不全におけるEVの役割については、これまで検討されていない。本研究の目的は、呼吸困難患者における腎機能障害、心不全、およびそれらの複合臓器不全に関連するEVタンパク質を同定することである。

AIMS: Extracellular vesicles (EVs) are small double-membrane plasma vesicles that play key roles in cellular crosstalk and mechanisms such as inflammation. The role of EVs in combined organ failure such as cardiorenal syndrome has not been investigated. The aim of this study is to identify EV proteins that are associated with renal dysfunction, heart failure, and their combination in dyspnoeic patients.

方法と結果:

シンガポール国立大学病院救急部で息切れを呈した404名の患者を対象に，プロスペクティブに採血を行った．腎機能障害は、推定糸球体濾過率が60mL/min/1.73m未満と定義した。心不全の有無は、欧州心臓病学会ガイドラインの基準に基づいて、2人の臨床医によって独立して判断された。SerpinG1、SerpinF2、Cystatin C、およびCD14の蛋白質レベルは、3つのEVサブフラクション内および血漿中の定量的免疫アッセイを用いて測定し、多項回帰分析を用いて腎機能障害、心不全、および両疾患の合併との関連性を調べ、年齢、性別、民族性、および併存疾患などの交絡因子を補正した。腎機能障害は92例（23％）に認められ、心不全は141例（35％）に認められた。腎機能障害と心不全の両方を併発していたのは58例（14％）であった。回帰分析の結果、シスタチンCは、3つのEVサブフラクションすべてと血漿中に存在し、腎機能障害、心不全、およびそれらの組み合わせと関連していた。CD14は、すべてのEVサブフラクションにおいて、腎機能障害および腎機能障害と心不全の複合と関連し、高密度リポ蛋白質サブフラクションでは心不全の存在と関連していた。SerpinG1とSerpinF2は、それぞれ3つのEVサブフラクションのうち2つと1つ、血漿中の心不全と関連していたが、腎機能障害とは関連していなかった。

METHODS AND RESULTS: Blood samples were prospectively collected in 404 patients presenting with breathlessness at the emergency department at National University Hospital, Singapore. Renal dysfunction was defined as estimated glomerular filtration rate < 60 mL/min/1.73 m . The presence of heart failure was independently adjudicated by two clinicians on the basis of the criteria of the European Society of Cardiology guidelines. Protein levels of SerpinG1, SerpinF2, Cystatin C, and CD14 were measured with a quantitative immune assay within three EV sub-fractions and in plasma and were tested for their associations with renal dysfunction, heart failure, and the concurrence of both conditions using multinomial regression analysis, thereby correcting for confounders such as age, gender, ethnicity, and co-morbidities. Renal dysfunction was found in 92 patients (23%), while heart failure was present in 141 (35%). In total, 58 patients (14%) were diagnosed with both renal dysfunction and heart failure. Regression analysis showed that Cystatin C was associated with renal dysfunction, heart failure, and their combination in all three EV sub-fractions and in plasma. CD14 was associated with both renal dysfunction and the combined renal dysfunction and heart failure in all EV sub-fractions, and with presence of heart failure in the high density lipoprotein sub-fraction. SerpinG1 and SerpinF2 were associated with heart failure in, respectively, two and one out of three EV sub-fractions and in plasma, but not with renal dysfunction.

結論:

我々は、循環EV中のシスタチンCとCD14が急性呼吸困難を呈する患者の腎機能障害と心不全の両方に関連していることを示す最初のデータを提供する。このことは、EVタンパク質が心不全症候群の複合臓器不全に関与している可能性を示唆しており、予防や治療のターゲットとなる可能性があることを示している。

CONCLUSIONS: We provide the first data showing that Cystatin C and CD14 in circulating EVs are associated with both renal dysfunction and heart failure in patients presenting with acute dyspnoea. This suggests that EV proteins may be involved in the combined organ failure of the cardiorenal syndrome and may represent possible targets for prevention or treatment.

© 2020 The Authors. ESC Heart Failure published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of the European Society of Cardiology.