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タバコの煙や炎症性物質への吸入暴露は、肺のエピジェネティックな変化を誘導する
Inhalation exposure to cigarette smoke and inflammatory agents induces epigenetic changes in the lung.
PMID: 32647312 PMCID: PMC7347915. DOI: 10.1038/s41598-020-67502-8.
抄録
喫煙に関連した肺腫瘍は、DNAメチル化のスクランブルパターン、ヒストンアセチル化の抑制、遺伝子発現レベルの変化、歪んだmicroRNAプロファイル、およびシトシンヒドロキシメチル化マークのグローバルな損失を含む深遠なエピジェネティック変化によって特徴づけられる。ここでは、我々は、環境タバコの煙に全身暴露したA/Jマウスの肺から分離されたゲノムDNA中のDNAエピジェネティックマーク5-メチル-dCと5-ヒドロキシメチル-dCを個別にマッピングするために次世代シークエンシング（RRBS/oxRRBS）の強化版を採用した。タバコの煙への暴露は、肺のシトシンメチル化とヒドロキシメチル化のパターンに有意な影響を与えた。ハイドロキシメチル化が異なる領域は、炎症反応/疾患、生物傷害、呼吸器疾患と関連し、細胞の発生、機能、成長、増殖の調節に関与していた。タバコ発がん物質への曝露と炎症に伴う肺のエピジェネティックな変化を明らかにするために、A/Jマウスをタバコ発がん物質である4-(メチルニトロサミノ)-1-(3-ピリジル)-1-ブタノン(NNK)、炎症剤であるリポ多糖類(LPS)、またはその両方で経鼻的に処理した。NNK単独ではエピジェネティックな変化はほとんど見られなかったが、LPSまたはNNK/LPSを併用すると、グローバルなシトシンメチル化とフォルミル化が増加し、シトシンヒドロキシメチル化が減少し、ヒストンアセチル化が減少し、複数の遺伝子の発現レベルが変化することがわかった。これらの結果から、炎症性プロセスが肺がん発症に寄与するエピジェネティックな変化に関与していることが示唆された。
Smoking-related lung tumors are characterized by profound epigenetic changes including scrambled patterns of DNA methylation, deregulated histone acetylation, altered gene expression levels, distorted microRNA profiles, and a global loss of cytosine hydroxymethylation marks. Here, we employed an enhanced version of bisulfite sequencing (RRBS/oxRRBS) followed by next generation sequencing to separately map DNA epigenetic marks 5-methyl-dC and 5-hydroxymethyl-dC in genomic DNA isolated from lungs of A/J mice exposed whole-body to environmental cigarette smoke for 10 weeks. Exposure to cigarette smoke significantly affected the patterns of cytosine methylation and hydroxymethylation in the lungs. Differentially hydroxymethylated regions were associated with inflammatory response/disease, organismal injury, and respiratory diseases and were involved in regulation of cellular development, function, growth, and proliferation. To identify epigenetic changes in the lung associated with exposure to tobacco carcinogens and inflammation, A/J mice were intranasally treated with the tobacco carcinogen 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK), the inflammatory agent lipopolysaccharide (LPS), or both. NNK alone caused minimal epigenetic alterations, while exposure either to LPS or NNK/LPS in combination led to increased levels of global cytosine methylation and formylation, reduced cytosine hydroxymethylation, decreased histone acetylation, and altered expression levels of multiple genes. Our results suggest that inflammatory processes are responsible for epigenetic changes contributing to lung cancer development.