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ヒトプリオン蛋白質とα-シヌクレインオリゴマーのクラスタリングには、プリオン蛋白質のN末端が必要である
Clustering of human prion protein and α-synuclein oligomers requires the prion protein N-terminus.
PMID: 32647130 PMCID: PMC7347944. DOI: 10.1038/s42003-020-1085-z.
抄録
プリオン蛋白質（PrP）とα-シヌクレイン（αSyn）オリゴマーの相互作用は、パーキンソン病や他のシヌクレイン病の引き金となるシナプス障害を引き起こす可能性がある。ここでは、αSynオリゴマー(αSynO)がヒトPrP(huPrP)とミクロンサイズの縮合体にクラスター化していることを報告する。単量体のαSynでは、ヒトPrPとのクラスタリングは観察されないため、オリゴマー内のαSynの多価性が凝縮に必要であることがわかった。ヘテロ集合体の化学量論は、αSyn:huPrPのモル比が約1:1であることがよくわかった。αSynO-huPrP相互作用は、ゆっくりとした解離によって示される高親和性である。αSynOの縮合に関与するhuPrP領域、本質的に乱れたN末端の残基95-111は、αSynOが介在する認知障害に必要な領域に相当する。さらに、HuPrPは、αSynOとアルツハイマー病に関連したアミロイドβオリゴマーの共クラスタリングを達成しており、2つのアミロイド原性タンパク質の相互作用の例を提供している。この結果は、αSynOを介したhuPrPの縮合がシヌクレイン病の病態に関与していることを示唆している。
The interaction of prion protein (PrP) and α-synuclein (αSyn) oligomers causes synaptic impairment that might trigger Parkinson's disease and other synucleinopathies. Here, we report that αSyn oligomers (αSynO) cluster with human PrP (huPrP) into micron-sized condensates. Multivalency of αSyn within oligomers is required for condensation, since clustering with huPrP is not observed for monomeric αSyn. The stoichiometry of the heteroassemblies is well defined with an αSyn:huPrP molar ratio of about 1:1. The αSynO-huPrP interaction is of high affinity, signified by slow dissociation. The huPrP region responsible for condensation of αSynO, residues 95-111 in the intrinsically disordered N-terminus, corresponds to the region required for αSynO-mediated cognitive impairment. HuPrP, moreover, achieves co-clustering of αSynO and Alzheimer's disease-associated amyloid-β oligomers, providing a case of a cross-interaction of two amyloidogenic proteins through an interlinking intrinsically disordered protein region. The results suggest that αSynO-mediated condensation of huPrP is involved in the pathogenesis of synucleinopathies.