アンジオポエチン様タンパク質3（ANGPTL3）は、内皮リパーゼ依存性のVLDLクリアランスを介してLDL-コレステロールレベルを制御します

Angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3) governs LDL-cholesterol levels through endothelial lipase-dependent VLDL clearance.

• Rene C Adam
• Ivory J Mintah
• Corey A Alexa-Braun
• Lisa M Shihanian
• Joseph S Lee
• Poulabi Banerjee
• Sara C Hamon
• Hye In Kim
• Jonathan C Cohen
• Helen H Hobbs
• Cristopher Van Hout
• Jesper Gromada
• Andrew J Murphy
• George D Yancopoulos
• Mark W Sleeman
• Viktoria Gusarova

抄録

アンジオポエチン様タンパク質3（ANGPTL3）は、リポ蛋白リパーゼ（LPL）と内皮リパーゼ（EL）を阻害することで血漿脂質を調節する。ANGPTL3の不活性化は、古典的なLDL受容体（LDLR）を介した経路とは独立してLDL-コレステロール（LDL-C）を低下させ、LDLR変異によるホモ接合型家族性高コレステロール血症の患者に対する有望な治療法を示しています。しかし、ANGPTL3がどのようにLDL-Cレベルを制御するのかは不明である。ここでは、ANGPTL3がLDLの上流でVLDLの異化を制御していることを、高脂血症のヒトとマウスを用いて実証した。運動学的、リピドミクス的、生物物理学的研究を用いて、ANGPTL3の阻害は、効率的に循環から除去される残余粒子を生成し、VLDL-脂質の含有量とサイズを減少させることを示しています。このことから、ANGPTL3阻害はLDL粒子の産生を制限することでLDL-Cを低下させることが示唆された。メカニズム的には、ELがANGPTL3の新規経路の重要なメディエーターであることを発見した。我々の実験により、ELはLDLRの存在下では無効であるが、LDLRに依存しない粒子クリアランスにはVLDLの処理が重要になることが明らかになった。ELやLDLRが存在しない場合、ANGPTL3を阻害することで、VLDLの異化作用が抑制され、非定型残基の蓄積が促進され、LDL-Cの減少には至らなかった。以上のことから、我々はANGPTL3がLDLRの非存在下でLDL-Cを低下させる新規のEL依存性経路の舵を握っていることを明らかにした。

Angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3) regulates plasma lipids by inhibiting lipoprotein lipase (LPL) and endothelial lipase (EL). ANGPTL3 inactivation lowers LDL-cholesterol (LDL-C) independently of the classical LDL-receptor (LDLR)-mediated pathway and represents a promising therapeutic approach for individuals with homozygous familial hypercholesterolemia due to LDLR mutations. Yet, how ANGPTL3 regulates LDL-C levels is unknown. Here, we demonstrate in hyperlipidemic humans and mice that ANGPTL3 controls VLDL catabolism upstream of LDL. Using kinetic, lipidomic and biophysical studies, we show that ANGPTL3 inhibition reduces VLDL-lipid content and size, generating remnant particles that are efficiently removed from the circulation. This suggests that ANGPTL3 inhibition lowers LDL-C by limiting LDL particle production. Mechanistically, we discovered that EL is a key mediator of ANGPTL3's novel pathway. Our experiments revealed that, although dispensable in the presence of LDLR, EL-mediated processing of VLDL becomes critical for LDLR-independent particle clearance. In the absence of EL and LDLR, ANGPTL3 inhibition perturbed VLDL catabolism, promoted accumulation of atypical remnants, and failed to reduce LDL-C. Taken together, we uncover ANGPTL3 at the helm of a novel EL-dependent pathway that lowers LDL-C in the absence of LDLR.

Published under license by The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.