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-アルキルイサチンを担持したリポソームは、乳がんにおけるウロキナーゼ・プラスミノーゲンアクチベーターシステムを標的としている
-Alkylisatin-Loaded Liposomes Target the Urokinase Plasminogen Activator System in Breast Cancer.
PMID: 32645963 DOI: 10.3390/pharmaceutics12070641.
抄録
ウロキナーゼ・プラスミノーゲンアクチベーターとその受容体（uPA/uPAR）は、特にトリプルネガティブ乳癌における転移のバイオマーカーである。我々は、uPA/uPARを標的としたリガンドであるプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター2型（PAI-2/SerpinB2）で機能化した抗ミトチン-アルキルイサチン（AI）負荷リポソームを調製し、in vitroおよびin vivoでのリポソームの取り込みを評価した。PAI-2機能化リポソームの受容体依存的な取り込みは、uPA/uPAR過剰発現のMDA-MB-231乳癌細胞株では、低uPAR/uPAR発現のMCF-7乳癌細胞株と比較して有意に高かった。さらに、-AI細胞毒性は受容体依存的に増強された。生体内では、PAI-2 -AIリポソームの血漿半減期は5.82時間であり、同所性MDA-MB-231 BALB/c-Fox1nu/Ausbキセノグラフトマウスモデルでは、非機能化リポソームと比較して、注入後6時間までの間に原発腫瘍部位への蓄積が増加していました。これらの結果は、予後不良で治療法が限られているトリプルネガティブ乳癌を対象とした、uPA/uPAR陽性乳癌に対する-AI搭載PAI-2機能化リポソームのさらなる開発を支持するものである。
The urokinase plasminogen activator and its receptor (uPA/uPAR) are biomarkers for metastasis, especially in triple-negative breast cancer. We prepared anti-mitotic -alkylisatin (-AI)-loaded liposomes functionalized with the uPA/uPAR targeting ligand, plasminogen activator inhibitor type 2 (PAI-2/SerpinB2), and assessed liposome uptake in vitro and in vivo. Receptor-dependent uptake of PAI-2-functionalized liposomes was significantly higher in the uPA/uPAR overexpressing MDA-MB-231 breast cancer cell line relative to the low uPAR/uPAR expressing MCF-7 breast cancer cell line. Furthermore, -AI cytotoxicity was enhanced in a receptor-dependent manner. In vivo, PAI-2 -AI liposomes had a plasma half-life of 5.82 h and showed an increased accumulation at the primary tumor site in an orthotopic MDA-MB-231 BALB/c-Fox1nu/Ausb xenograft mouse model, relative to the non-functionalized liposomes, up to 6 h post-injection. These findings support the further development of -AI-loaded PAI-2-functionalized liposomes for uPA/uPAR-positive breast cancer, especially against triple-negative breast cancer, for which the prognosis is poor and treatment is limited.