VEGFR2キナーゼの潜在的リガンドとしてのアリールスルホニルインダゾール誘導体の相互作用に関する理論的研究

Theoretical Investigations on Interactions of Arylsulphonyl Indazole Derivatives as Potential Ligands of VEGFR2 Kinase.

• Kornelia Czaja
• Jacek Kujawski
• Paweł Śliwa
• Rafał Kurczab
• Radosław Kujawski
• Anna Stodolna
• Agnieszka Myślińska
• Marek K Bernard

抄録

血管内皮増殖因子受容体2（VEGFR2）は、血管新生プロセスにおける重要な受容体である。VEGFR2は多くの癌で発現が亢進しており、抗癌剤の重要なターゲットとなっている。本論文では、これまでに抗がん作用について研究されてきたいくつかの二量体インダゾールのVEGFR2結合ポケットに存在するアミノ酸との相互作用を解析した。ドッキング法やMDシミュレーション、理論計算(SATT0, PIEDA, 半経験的PM7)を用いて、これらのアゾール類がキナーゼポケットに効率よく結合し、水素結合(π)の形成によってその位置が安定化されることを確認した。-πカチオン、πカチオン、水素結合の形成、Ala866, Lys868, Glu885, Thr916, Glu917, Phe918などのキナーゼキャビティのアミノ酸とのハイブリッド相互作用により安定化されることを確認した。

Vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) is a key receptor in the angiogenesis process. The VEGFR2 expression is upregulated in many cancers so this receptor is an important target for anticancer agents. In the present paper, we analyse interactions of several dimeric indazoles, previously investigated for anticancer activity, with the amino acids present in the VEGFR2 binding pocket. Using the docking method and MD simulations as well as theoretical computations (SAPT0, PIEDA, semi-empirical PM7), we confirmed that these azoles can efficiently bind into the kinase pocket and their poses can be stabilised by the formation of hydrogen bonds, π-π stacking, π-cation, and hybrid interactions with some amino acids of the kinase cavity like Ala866, Lys868, Glu885, Thr916, Glu917, and Phe918.