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消化器疾患とその薬物溶解性への影響。セリアック病
Gastrointestinal diseases and their impact on drug solubility: Celiac disease.
PMID: 32645425 DOI: 10.1016/j.ejps.2020.105460.
抄録
本研究の目的は、セリアック病(CED)患者の腸液中での薬物溶解度および溶解度を予測するためのin vitroツールを開発することであった。CED患者用のバイオレボリューション媒体は、公表されている情報と実験計画法(DoE)アプローチに基づいて開発された。CED患者用のバイオレボリューション媒体は、表面張力、浸透圧、動的粘度、緩衝液の容量によって特徴づけられた。物理化学的特性が異なる6種類の薬物の溶解度試験をCED培地で行うことで、CED患者の腔内溶解度が変化するリスクの高い薬物を特定することを目的としました。CED患者における健常者との違いは、胆汁塩、レシチン、コレステロールの濃度が高いことに関連しており、8種類のCEDバイオレボリューション媒体のDOEの要因として含まれていました。媒体特性の違いは、CED患者と健康な被験者に基づいた生体関連媒体の間の表面張力について観察された。溶解性に関しては、親水性の中性化合物であるアザチオプリンの溶解性に対するCEDの影響はわずかであった。中等度の親油性の中性化合物(ブデソニド、セレコキシブ)では、ほとんどの場合、界面活性剤の濃度が高いほど薬物溶解度が高くなりましたが、これが主に胆汁塩やレシチンによるものかどうかは、各薬物に特有のものでした。一方、中等度から高親油性のイオン化可能な化合物の薬物可溶化は、CEDの違いによる影響が少なかった。開発されたバイオレボリューションCED培地は、薬物溶解性に影響を与える主な培地因子を同定するためのin vitroツールとして機能します。
The aim of this study was to develop an in vitro tool for predicting drug solubility and dissolution in intestinal fluids of patients with Celiac disease (CED). Biorelevant media for patients with CED were developed based on published information and a Design of Experiment (DoE) approach. The CED biorelevant media were characterised according to their surface tension, osmolality, dynamic viscosity and buffer capacity. By performing solubility studies of six drugs with different physicochemical properties in CED media, we aimed to identify drugs at high risk of altered luminal solubility in CED patients. Identified differences in CED patients compared to healthy subjects were related to a higher concentration of bile salts, lecithin and cholesterol and included as factors in the DoE resulting in 8 CED biorelevant media. Differences in media properties were observed for the surface tension between biorelevant media based on CED patients and healthy subjects. In terms of solubility, only a minimal effect of CED on the solubility of the hydrophilic neutral compound azathioprine was observed. For neutral moderately lipophilic compounds (budesonide, celecoxib), a higher surfactant concentration resulted in most cases in a higher drug solubility, while it was specific to each drug whether this was mainly driven by bile salts or lecithin. In comparison, drug solubilisation of ionisable compounds with moderate to high lipophilicity was less impacted by CED differences. The developed biorelevant CED media serve as in vitro tool to identify the main media factors impacting on drug solubility.
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