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アクアグリセロポリン（AQP）2の不安定性はトリパノソーマ・ブルセアイの薬剤耐性に寄与している
Instability of aquaglyceroporin (AQP) 2 contributes to drug resistance in Trypanosoma brucei.
PMID: 32644992 DOI: 10.1371/journal.pntd.0008458.
抄録
作用機序を明らかにすることは、新薬の開発と潜在的な耐性機序の予測の両方に不可欠である。アフリカトリパノソーマのペンタミジンやメラソプロールに対する感受性は、水/グリセロール輸送に関連するチャネルであるアクアグリセロポリン2（TbAQP2）によって支配的に媒介されている。TbAQP2は鞭毛ポケット膜で発現し、TbAQP3とのキメラ化により、寄生虫は両方の薬剤に対して耐性を持つようになります。TbAQP2がどのようにしてペンタミジン感受性を媒介するかについては、2つのモデルが考えられています。すなわち、TbAQP2がペンタミジンを細胞膜を介して、あるいはTbAQP2との結合を介して、エンドサイトーシスやエンドソーム/リソソーム膜を介した輸送を媒介するというものですが、TbAQPの輸送と制御は未解明のままです。我々は、TbAQP2が高次複合体として組織化され、ユビキチン化され、リソソソームに輸送されることを示した。予期せぬことに、潜在的なユビキチン結合部位、すなわち細胞質指向のリジン残基の変異は、フォールディングと四量体化の効率を低下させ、ERの保持を誘発しました。さらに、ペンタミジン耐性寄生虫で観察されるように、TbAQP2/TbAQP3のキメラ化は、オリゴマー化の障害、局在のずれ、ターンオーバーの増加をもたらします。これらのデータは、TbAQP2の安定性が突然変異に対して非常に敏感であり、不安定性が薬剤耐性の出現に寄与していることを示唆しています。
Defining mode of action is vital for both developing new drugs and predicting potential resistance mechanisms. Sensitivity of African trypanosomes to pentamidine and melarsoprol is predominantly mediated by aquaglyceroporin 2 (TbAQP2), a channel associated with water/glycerol transport. TbAQP2 is expressed at the flagellar pocket membrane and chimerisation with TbAQP3 renders parasites resistant to both drugs. Two models for how TbAQP2 mediates pentamidine sensitivity have emerged; that TbAQP2 mediates pentamidine translocation across the plasma membrane or via binding to TbAQP2, with subsequent endocytosis and presumably transport across the endosomal/lysosomal membrane, but as trafficking and regulation of TbAQPs is uncharacterised this remains unresolved. We demonstrate that TbAQP2 is organised as a high order complex, is ubiquitylated and is transported to the lysosome. Unexpectedly, mutation of potential ubiquitin conjugation sites, i.e. cytoplasmic-oriented lysine residues, reduced folding and tetramerization efficiency and triggered ER retention. Moreover, TbAQP2/TbAQP3 chimerisation, as observed in pentamidine-resistant parasites, also leads to impaired oligomerisation, mislocalisation and increased turnover. These data suggest that TbAQP2 stability is highly sensitive to mutation and that instability contributes towards the emergence of drug resistance.