DBDxをベースとした薬物併用療法は、運動性マウスのヒト膵臓癌異種移植片に対して高い治療効果を示した

DBDx-based drug combinations show highly potent therapeutic efficacy against human pancreatic cancer xenografts in athymic mice.

• Yan-Bo Zheng
• Meng-Ran Zhang
• Yi Li
• Xiu-Jun Liu
• Yong-Su Zhen

抄録

これまでの研究で、ジピリダモール、ベスタチン、デキサメタゾンを組み合わせたDBDxは、運動性マウスを用いたいくつかのがん異種移植片に対して高い効果を示すことが示されています。ここでは、DBDxとゲムシタビンまたはカプシタビンとの併用によるヒト膵臓癌異種移植片に対する治療効果とそのメカニズムについて検討した。マウスを用いたin vivo実験では、ゲムシタビンやカペシタビン単独よりもDBDxの抗腫瘍効果が高いことが明らかになりました。また、DBDxとゲムシタビンまたはカペシタビンを併用することで、さらに効果が増強されました。DBDx（242mg/kg）とゲムシタビン（100mg/kg）を併用した場合、治療中に腫瘍重量が約97.7％減少し、腫瘍サイズが縮小していた。また、DBDX（242mg/kg）にカペシタビン（718.7mg/kg）を併用した場合は、腫瘍重量が約94.9％減少した。さらに、DBDXとその併用療法は、ゲムシタビンやカペシタビン単独の場合と比較して、マウスの全生存期間を明らかに延長した。DBDxをベースとした薬物併用療法は、明らかな全身毒性を示さなかった。遺伝子発現プロファイル解析の結果、DBDXによって変化した遺伝子は免疫系と腫瘍血管系に関連していた。タンパク質アレイの結果、治療マウスの血清中に変化したタンパク質は、免疫系と炎症系に関連していることが示された。これらの結果から、DBDxをベースとした薬物併用療法は、低細胞障害性薬物と細胞障害性化学療法薬の使用を統合した新しい戦略であり、運動性マウスを用いたヒト膵臓癌に対して、忍容性の高い用量で非常に有効なレジメンであることが示された。DBDxをベースとした薬物併用療法は、膵臓癌の治療に新たな選択肢を提供する可能性がある。

Previous studies have shown that DBDx, a combination consisting of dipyridamole, bestatin and dexamethasone is highly effective against several cancer xenografts in athymic mice. Here the therapeutic effects of DBDx and its combination with gemcitabine or capcitabine against human pancreatic cancer xenografts and the mechanism were studied. In vivo experiments performed in athymic mice showed that the antitumor efficacy of DBDx was much stronger than that of gemcitabine or capecitabine alone. Notably, the combination of DBDx and gemcitabine or capcitabine further enhanced the efficacy. In the case of DBDx (242 mg/kg) plus gemcitabine (100 mg/kg), tumor weight decreased about 97.7%, and tumor sizes were shrinking during the treatment. In the case of DBDx (242 mg/kg) plus capecitabine (718.7 mg/kg), tumor weight decreased about 94.9%. Moreover, DBDx and its combinations obviously prolonged theoverall survival of mice compared with gemcitabine or capcitabine alone. DBDx-based drug combination therapy showed no obvious systematic toxicity. The gene expression profile analysis showed that the genes changed by DBDx were related to immune system and tumor vasculature. The result of protein array showed that the changed proteins in the serum of treated mice were related to immune and inflammation system. These results show that DBDx-based drug combinations, a new strategy which integrates the use of low-cytotoxic drugs and cytotoxic chemotherapeutics, are highly effective regimens against human pancreatic cancer in athymic mice at well tolerated doses. DBDx-based drug combination therapy might provide new options for the treatment of pancreatic cancer.