ラットにおけるラクロプリドの薬理学的MRI反応。D2受容体の占有率や触媒作用との関係

Pharmacological MRI responses of raclopride in rats: The relationship with D2 receptor occupancy and cataleptic behavior.

• Yukiko Masaki
• Yuto Kashiwagi
• Takemi Rokugawa
• Miwa Ito
• Hitoshi Iimori
• Kohji Abe

抄録

薬理学的磁気共鳴画像法（phMRI）は、機能的MRI（fMRI）を用いて薬物の脳内薬理作用を可視化することができるが、phMRIは中枢神経系（CNS）の薬物開発に役立つ。しかし、中枢神経系薬剤のfMRI反応と標的関与や行動効果との用量関係を明らかにした研究はほとんどありませんでした。これらの関係を明らかにするために、我々は Wistar ラットを用いて、陽電子放出断層撮影（PET）（n=3～5）、fMRI（n=5～8）、およびドパミン D2 受容体拮抗薬ラクロプリド（8, 20, 200 μg/kg）を用いたカタリプティック行動（n=6）による受容体占有率の測定を行った。ドパミン D2 受容体占有率はラクロプリドにより用量依存的に増加した (41.8 ± 2.7%, 8 μg/kg; 64.9 ± 2.8%, 20 μg/kg; 83.1 ± 3.0%, 200 μg/kg)。ラクロプリドを 200 μg/kg で投与した場合、線条体と足底核に特異的に陽性反応を示し、ドーパミン作動系に関連していた。20μg/kg で線条体と後天性核に対応する一部の領域でわずかな fMRI 反応が観察された。ラクロプリドを 8μg/kg 投与しても顕著な fMRI 反応は認められなかった。ラクロプリドを 200 μg/kg 投与した場合、触媒作用スコアは有意に増加したが、8 および 20 μg/kg 投与では有意な効果は認められなかった。以上の結果から，ラクロプリド誘発性fMRI反応は，カタレプティックな行動を誘発する用量と高いD2受容体占有率で観察されたことから，phMRIは，標的の関与によって誘発される行動反応を反映する脳活動の評価方法として，臨床試験における用量選択に有用であることが示唆された。

Pharmacological magnetic resonance imaging (phMRI) allows the visualization of brain pharmacological effects of drugs using functional MRI (fMRI). phMRI can help us facilitate central nervous system (CNS) drug development. However, there have been few studies demonstrating the dose-relationship of the fMRI response induced by CNS drugs to underlying target-engagement or behavioral efficacy. To clarify these relationships, we examined receptor occupancy measurements using positron emission tomography (PET) (n = 3~5), fMRI (n = 5~8) and a cataleptic behavior (n = 6) with raclopride, a dopamine D2 receptor antagonist (8, 20, and 200 μg/kg) on Wistar rats. Dopamine D2 receptor occupancy was increased dose-dependently by raclopride (41.8 ± 2.7%, 8 μg/kg; 64.9 ± 2.8%, 20 μg/kg; 83.1 ± 3.0%, 200 μg/kg). phMRI study revealed significant positive responses to raclopride at 200 μg/kg specifically in the striatum and nucleus accumbens, related to dopaminergic system. Slight fMRI responses were observed at 20 μg/kg in some areas corresponding to the striatum and nucleus accumbens. There were no noticeable fMRI responses at 8 μg/kg raclopride administration. Raclopride at 200 μg/kg significantly increased the cataleptic score, although, at 8 and 20 μg/kg, raclopride had no significant effects. These findings showed that raclopride-induced fMRI responses were observed at doses inducing cataleptic behavior and high D2 receptor occupancy, suggesting that phMRI can be useful for dose selection in clinical trial as an evaluation method of brain activity, which reflects behavioral responses induced by target engagements.

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