マウスモデルにおける父親のビスフェノールA曝露が男性の生殖能力に及ぼす多世代および世代間の影響

Multigenerational and transgenerational impact of paternal bisphenol A exposure on male fertility in a mouse model.

• Md Saidur Rahman
• Won-Ki Pang
• Do-Yeal Ryu
• Yoo-Jin Park
• Myung-Geol Pang

抄録

研究の質問:

ビスフェノールA（BPA）への父性曝露は、将来世代のマウスの雄の子孫の受胎可能性にどのような影響を与えるのか。

STUDY QUESTION: How does paternal exposure to bisphenol A (BPA) affect the fertility of male offspring in mice in future generations?

要約回答:

BPAへの父親の曝露は、精子形成、いくつかの重要な精子機能、精子のDNAメチル化パターンに悪影響を与え、多世代（F0とF1）と部分的な世代交代（主にF2とF3で顕著）の両方が子孫の受胎可能性に影響を与える。

SUMMARY ANSWER: Paternal exposure to BPA adversely affects spermatogenesis, several important sperm functions and DNA methylation patterns in spermatozoa, which have both multigenerational (in F0 and F1) and partial transgenerational (mainly noticed in F2, but F3) impacts on the fertility of the offspring.

これまでに知られていること:

合成内分泌撹乱物質であるBPAは、ポリカーボネートプラスチックやエポキシ樹脂の製造に広く使用されています。発達段階で BPA に曝露すると、非定型の生殖表現型が発生し、それが何世代にもわたって持続する可能性があることを示唆する証拠が増えてきています。

WHAT IS KNOWN ALREADY: BPA, a synthetic endocrine disruptor, is used extensively to manufacture polycarbonate plastics and epoxy resins. Growing evidence suggests that exposure to BPA during the developmental stages results in atypical reproductive phenotypes that could persist for generations to come.

研究デザイン、サイズ、期間:

CD-1オスマウス（F0）をBPA（5または50 mg/kg体重/日（bw/日））またはエチニルエストラジオール（EE）（0.4 μg/kg bw/日）で6週間処理した。対照マウスはビヒクル（コーン油）のみで処理した。処理した雄マウスを未処理の雌マウスと交配し、第一子孫（F1子孫）を産生させた。F2とF3子孫は、BPAへのさらなる曝露なしで、同様に生産された。

STUDY DESIGN, SIZE, DURATION: CD-1 male mice (F0) were treated with BPA (5 or 50 mg/kg body weight per day (bw/day)) or ethinylestradiol (EE) (0.4 μg/kg bw/day) for 6 weeks. Control mice were treated with vehicle (corn oil) only. The treated male mice were bred with untreated female mice to produce first filial generation (F1 offspring). The F2 and F3 offspring were produced similarly, without further exposure to BPA.

参加者・材料・設定・方法:

精巣の組織学的変化と精子の機能的、生化学的、エピジェネティックな特性（DNAメチル化）を調べた。また、BPA処理マウスと対照マウスとの間で、F0世代からF3世代の各パラメータを比較した。

PARTICIPANTS/MATERIALS, SETTING, METHODS: Histological changes in the testis along with functional, biochemical and epigenetic (DNA methylation) properties of spermatozoa were investigated. Subsequently, each parameter of the F0-F3 generations was compared between BPA-treated mice and control mice.

主な結果とチャンスの役割:

父方のBPA曝露は、最終的にはF0-F2子孫の総精子数の減少（P＜0.05）につながった精巣精巣精巣精巣上皮細胞のサイズと数を減少させることにより、精子形成を阻害した。さらに、BPAの高用量投与は、活性酸素種の過剰産生（F0-F1）と精子の細胞内ATPの減少（F0-F2）を媒介することで、F0-F2オスの精子の運動性を低下させることを示した（P<0.05）。これらの変化は、F0-F3の男性精子におけるグローバルなDNAメチル化パターンの変化と関連していた（P<0.05）。さらに，F0～F2世代（両投与群）とF3世代（高投与群のみ）のマウスにおいて，BPAが精子の生殖能力を低下させることも明らかになった。その結果，BPAの生殖毒性はEEと同等かそれ以上（高用量）であった。

MAIN RESULTS AND THE ROLE OF CHANCE: Paternal BPA exposure disrupted spermatogenesis by decreasing the size and number of testicular seminiferous epithelial cells, which eventually led to a decline in the total sperm count of F0-F2 offspring (P < 0.05). We further showed that a high BPA dose decreased sperm motility in F0-F2 males by mediating the overproduction of reactive oxygen species (F0-F1) and decreasing intracellular ATP (F0-F2) in spermatozoa (P < 0.05). These changes in spermatozoa were associated with altered global DNA methylation patterns in the spermatozoa of F0-F3 males (P < 0.05). Furthermore, we noticed that BPA compromised sperm fertility in mice from the F0-F2 (in the both dose groups) and F3 generations (in the high-dose group only). The overall reproductive toxicity of BPA was equivalent to or higher (high dose) than that of the tested dose of EE.

大規模データ:

該当なし

LARGE SCALE DATA: N/A.

制限、注意の理由:

将来の世代の精子の機能と繁殖力に変化をもたらす可能性のある変数（例：BPAの最低用量）を決定するためには、さらなる研究が必要である。

LIMITATIONS, REASONS FOR CAUTION: Further research is required to determine the variables (e.g. lowest BPA dose) that are capable of producing changes in sperm function and fertility in future generations.

本研究成果の広範な影響:

これらの結果は、BPA への職業的曝露がヒトの子孫の繁殖力にどのように影響するかを明らかにする可能性がある。

WIDER IMPLICATIONS OF THE FINDINGS: These results may shed light on how occupational exposure to BPA can affect offspring fertility in humans.

研究資金・助成金・関心事:

本研究は、教育部が資金提供した韓国国立研究財団（NRF）を通じた基礎科学研究プログラム（助成番号NRF-2018R1A6A1A03025159）の支援を受けた。M.S.R.は、科学ICT部が資金提供したNRFを通じたKorea Research Fellowship Program（助成番号2017H1D3A1A02013844）の支援を受けた。競合する利害関係はありません。

STUDY FUNDING/COMPETING INTEREST(S): This research was supported by Basic Science Research Program through the National Research Foundation of Korea (NRF) funded by the Ministry of Education (Grant No. NRF-2018R1A6A1A03025159). M.S.R. was supported by Korea Research Fellowship Program through the NRF funded by the Ministry of Science and ICT (Grant No. 2017H1D3A1A02013844). There are no competing interests.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press on behalf of European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For permissions, please email: journals.permissions@oup.com.