miR-451aはHDAC8介在性炎症反応の抑制を介してアルコール性肝炎を改善する

MiR-451a ameliorates alcoholic hepatitis via repressing HDAC8-mediated proinflammatory response.

• Bo Du
• Xiao-Hong Tan
• Ling Cheng
• Feng Wang
• Hai-Feng Zhang

抄録

アルコール性肝炎（Alcoholic hepatitis: AH）は、重度の肝細胞機能障害と肝障害の結果、高い罹患率と死亡率を示す炎症性症候群として同定されています。これまでの研究の蓄積により、AHにはmiRNAが関与していることが示唆されています。本研究では、AHマウスにおけるmiR-451aの潜在的な効果を検討した。マウスAHモデルを構築し、AHマウスのmiR-451aの発現をリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（qRT-PCR）によりシャム群と比較して調べた。AHマウスには、miR-451a過剰発現のためのpre-miR-451aレンチウイルスと、AHマウスのHDAC8過剰発現のためのヒストン脱アセチル化酵素（HDAC8）レンチウイルスを注射した。miR-451aの潜在的な標的遺伝子をmiRandaデータベースから検索し、その根底にあるメカニズムを探り、確認した。その結果、AHマウスではシャム群に比べてmiR-451aの発現が有意に低下していることがわかった。さらに、miR-451aの過剰発現はAHマウスのアルコール誘発性肝障害や炎症を緩和することが明らかになった。さらに、さらにメカニズムを探ると、HDAC8がmiR-451aの標的となっていることが明らかになった。また、HDAC8を過剰発現させることで、AHマウスのアルコール性肝障害に対するmiR-451aの保護効果は消失した。以上のことから、miR-451a は HDAC8 介在性の炎症反応を抑制することで AH を改善することが明らかになった。

Alcoholic hepatitis (AH) is identified as an inflammatory syndrome with high morbidity and mortality as a result of severe hepatocellular dysfunction and liver injury. Accumulated studies indicated that miRNAs are involved in AH. The potential effect of miR-451a in AH mice was examined in the current study. A mice AH model was established and the miR-451a expression in AH mice compared with the sham group was tested by real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR). AH mice were injected with pre-miR-451a lentivirus for miR-451a overexpression and histone deacetylase (HDAC8) lentivirus for HDAC8 overexpression in AH mice. The underlying mechanisms were explored by searching the potential target genes of miR-451a in miRanda database and then we confirmed this. We found that miR-451a expression was significantly decreased in AH mice compared with the sham group. Moreover, miR-451a overexpression alleviated alcohol-induced liver inflammation and injuries of AH mice. Additionally, further mechanism exploration disclosed that HDAC8 was a target of miR-451a. The protective effect of miR-451a on AH in AH mice was abolished by HDAC8 overexpression. In summary, miR-451a ameliorates AH via repressing HDAC8-mediated proinflammatory response.

© 2020 The Authors. The Kaohsiung Journal of Medical Sciences published by John Wiley & Sons Australia on behalf of Kaohsiung Medical University.