α2Aアドレナリン受容体欠損症は、急性呼吸窮迫症候群におけるノルエピネフリンレベルの上昇と肺胞マクロファージ活性化の阻害により、リポ多糖類誘発性肺障害を減衰させる

Alpha2A-adrenoceptor deficiency attenuates lipopolysaccharide-induced lung injury by increasing norepinephrine levels and inhibiting alveolar macrophage activation in acute respiratory distress syndrome.

• Zhukai Cong
• Dan Li
• Xiangpeng Lv
• Cui Yang
• Qiang Zhang
• Changyi Wu
• Zongyu Wang
• Xi Zhu

抄録

急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は、罹患率や死亡率が高く、介入が少ない重篤な病態である。ARDSの病態における交感神経ストレスの役割は、近年の研究で注目されている。我々は、リポ多糖刺激後の肺胞マクロファージを用いて、リポ多糖刺激後の肺胞マクロファージをノックアウトし、α2A-ARのARDSにおける役割を確認しました。その結果、α2A-AR欠損マウスは肺胞毛細血管の透過性を低下させ、炎症性細胞の浸潤とTNF-α、IL-6、CXCL2/MIP-2の産生を減少させることで肺の炎症を抑制することが明らかになった。また、リポ多糖刺激はα2A-AR欠損マウスの肺組織のNF-κB活性化を低下させ、ノルエピネフリン濃度を上昇させた。α2A-ARを特異的アンタゴニストで遮断すると、TNF-α、IL-6、IL-10の産生がさらに抑制された。さらに、刺激を受けた肺胞マクロファージのNF-κB活性化をノルエピネフリンダウンが制御していた。以上の結果から、α2A-AR欠損症は肺組織中のノルエピネフリン濃度を上昇させ、肺胞マクロファージの活性化を抑制することで肺障害を改善することが示唆されました。

Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a severe condition with high morbidity and mortality and few interventions. The role of sympathetic stress in the pathogenesis of ARDS has attracted recent research attention. Blockade of alpha-2- or alpha2A-adrenoceptor (α2A-AR) has been shown to attenuate lung injury induced by lipopolysaccharide in rats. However, the mechanism is unclear. We confirmed the role of α2A-AR in ARDS using knockout mice and alveolar macrophages following lipopolysaccharide stimulation to assess the underlying mechanisms. We found that α2A-AR deficiency decreased the permeability of the alveolar capillary barrier in ARDS mice and suppressed lung inflammation by reducing inflammatory cell infiltration and the production of TNF-α, IL-6, and CXCL2/MIP-2. Lipopolysaccharide stimulation decreased NF-κB activation in lung tissues of α2A-AR deficient mice and increased norepinephrine concentrations. In vitro, we found that norepinephrine inhibited the production of TNF-α, IL-6, and CXCL2/MIP-2 and promoted the secretion of IL-10 from lipopolysaccharide-stimulated murine alveolar macrophages. Blockade of α2A-AR by a specific antagonist further inhibited the production of TNF-α, IL-6, and IL-10. Furthermore, norepinephrine down-regulated NF-κB activation in stimulated alveolar macrophages. Altogether, these results suggest that α2A-AR deficiency ameliorates lung injury by increasing norepinephrine concentrations in lung tissues and inhibiting the activation of alveolar macrophages.

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