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Agnathia-Otocephaly complexに再焦点を当てる
Re-focusing on Agnathia-Otocephaly complex.
PMID: 32643087 DOI: 10.1007/s00784-020-03443-w.
抄録
目的:
下顎骨低形成症または下顎骨低形成症、耳の異常（旋毛/棘突起）、および顎関節症を伴う微小ストミアを特徴とする稀な疾患である。第一枝弓のこの重度の異常は、ほとんどの場合、致死的である。推定発生率は70,000人に1人以下であり、その原因は遺伝的要因と催奇形性要因の両方に関連している。ほとんどの症例は散発性である。現在までに、ヒトでは2つの遺伝子がこの疾患に関与していることが報告されている。OTX2とPRRX1である。それにもかかわらず、変異症例の全体的な割合は不明であり、かなりの数の患者が分子診断を受けずに残っている。したがって、OTX2およびPRRX1以外の遺伝子がアグナチア-戸頭症複合体に関与している可能性は低いとは言えない。マウスのCnbpのヘテロ接合変異は、ヒトの無気力-耳頭症複合体を模倣した下顎や眼の欠損の原因となっており、有力な候補と考えられています。そこで、本研究では、(i)CNBPのスクリーニングのために、OTX2やPRRX1と並行して寒天性眼球症コンプレックスを呈する患者を集め、CNBPがヒトの表現型に関与している可能性を確認すること、(ii)遺伝子検査後の変異症例の割合を推定するために文献データと比較することを目的としました。
OBJECTIVES: Agnathia-otocephaly complex is a rare condition characterized by mandibular hypoplasia or agnathia, ear anomalies (melotia/synotia) and microstomia with aglossia. This severe anomaly of the first branchial arch is most often lethal. The estimated incidence is less than 1 in 70.000 births, with etiologies linked to both genetic and teratogenic factors. Most of the cases are sporadic. To date, two genes have been described in humans to be involved in this condition: OTX2 and PRRX1. Nevertheless, the overall proportion of mutated cases is unknown and a significant number of patients remain without molecular diagnosis. Thus, the involvement of other genes than OTX2 and PRRX1 in the agnathia-otocephaly complex is not unlikely. Heterozygous mutations in Cnbp in mice are responsible for mandibular and eye defects mimicking the agnathia-otocephaly complex in humans and appear as a good candidate. Therefore, in this study, we aimed (i) to collect patients presenting with agnathia-otocephaly complex for screening CNBP, in parallel with OTX2 and PRRX1, to check its possible implication in the human phenotype and (ii) to compare our results with the literature data to estimate the proportion of mutated cases after genetic testing.
材料と方法:
本研究では、10名の無気力性耳頭症複合症の患者について述べている。これらの患者はすべて、OTX2、PRRX1およびCNBPのアレイCGHおよびサンガーシークエンシングの恩恵を受けた。文献の完全なレビューは、(i)病因（遺伝的原因、異因性の原因...）を研究し、(ii)遺伝子検査が実施された場合、どの遺伝子をどのような技術で検査したかを研究するために、過去20年間（1998年～2019年）に寒天性耳頭症複合体の表現型で記述されたすべての患者を収集するために、Pubmedデータベースを使用して行われました。
MATERIALS AND METHODS: In this work, we describe 10 patients suffering from the agnathia-otocephaly complex. All of them benefited from array-CGH and Sanger sequencing of OTX2, PRRX1 and CNBP. A complete review of the literature was made using the Pubmed database to collect all the patients described with a phenotype of agnathia-otocephaly complex during the 20 last years (1998-2019) in order (i) to study etiology (genetic causes, iatrogenic causes…) and (ii), when genetic testing was performed, to study which genes were tested and by which type of technologies.
結果:
我々の10人の患者のコホートでは、検査した3つの遺伝子に点状変異は検出されなかったが、アレイCGHにより、そのうちの1人の患者で無気力-尾頭症複合体の表現型の原因となっているOTX2を含む107kbの欠失を同定することができた。文献に記載されている70例のうち4例では毒性の原因が同定され、残り66例のうち22例で遺伝子検査の恩恵を受けた。これら22例のうち6例はOTX2遺伝子に変異または欠失を有しており、4例はPRRX1遺伝子に変異または欠失を有していた。このように、我々のコホートと文献から得られた結果をまとめると、遺伝子検査の恩恵を受けた患者は合計32人で、OTX2またはPRRX1という2つの既知の遺伝子のいずれかに変異を有する患者は34％（11/32）に過ぎなかった。
RESULTS: In our 10 patients' cohort, no point mutation in the three tested genes was detected by Sanger sequencing, while array-CGH has allowed identifying a 107-kb deletion encompassing OTX2 responsible for the agnathia-otocephaly complex phenotype in 1 of them. In 4 of the 70 cases described in the literature, a toxic cause was identified and 22 out the 66 remaining cases benefited from genetic testing. Among those 22 patients, 6 were carrying mutation or deletion in the OTX2 gene and 4 in the PRRX1 gene. Thus, when compiling results from our cohort and the literature, a total of 32 patients benefited from genetic testing, with only 34% (11/32) of patients having a mutation in one of the two known genes, OTX2 or PRRX1.
結論:
我々の研究と文献レビューから、現在までのところ、OTX2とPRRX1の変異のみが患者で発見されており、遺伝子検査後の病因の約3分の1を説明している。このように、大多数の患者では無指症-戸頭症複合体が原因不明のままであり、他の因子が関与している可能性がある。第一枝弓欠損に関与しているが、本研究ではCNBP遺伝子の変異は認められなかった。このことは、ヒトではCNBP遺伝子の変異がこのような表現型に関与していないか、あるいはマウスとは異なり、代償的な効果が存在する可能性を示唆している。とはいえ、無月経-一頭症複合体が稀な表現型であることを考えると、CNBP遺伝子の変異がどのような表現型に関与しているのかを明確に結論づけるには、より多くの患者を対象にスクリーニングを行う必要があると思われる。したがって、本研究では、寒天性耳頭症複合体に関する現在の知見を提示し、まだほとんど知られていないこの疾患の遺伝的基盤の理解をさらに深める必要があることを強調した。
CONCLUSIONS: From our work and the literature review, only mutations in OTX2 and PRRX1 have been found to date in patients, explaining around one third of the etiologies after genetic testing. Thus, agnathia-otocephaly complex remains unexplained in the majority of the patients, which indicates that other factors might be involved. Although involved in first branchial arch defects, no mutation in the CNBP gene was found in this study. This suggests that mutations in CNBP might not be involved in such phenotype in humans or that, unlike in mice, a compensatory effect might exist in humans. Nevertheless, given that agnathia-otocephaly complex is a rare phenotype, more patients have to be screened for CNBP mutations before we definitively conclude about its potential implication. Therefore, this work presents the current state of knowledge on agnathia-otocephaly complex and underlines the need to expand further the understanding of the genetic bases of this disorder, which remains largely unknown.
臨床的有用性:
ここでは、頭蓋顔面発達のより一般的なレビューと同様に、無母指-一頭症複合体の臨床的および遺伝的側面に焦点を当て、最新の情報を提供しました。
CLINICAL RELEVANCE: We made here an update and focus on the clinical and genetic aspects of agnathia-otocephaly complex as well as a more general review of craniofacial development.