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選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）は、神経芽腫腫瘍の取り込みに影響を与えることなく、血小板中のメタヨードベンジルグアニジン（MIBG）の取り込みを抑制した
Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) prevent meta-iodobenzylguanidine (MIBG) uptake in platelets without affecting neuroblastoma tumor uptake.
PMID: 32642907 PMCID: PMC7343696. DOI: 10.1186/s13550-020-00662-w.
抄録
背景:
メタヨードベンジルグアニジン（[I]MIBG）の治療的使用は、しばしば持続的で重篤な血小板減少症を主とする血液学的毒性を伴う。MIBGはノルエピネフリントランスポーター（NET）による選択的な取り込みを介して神経芽腫細胞に蓄積されるが、セロトニントランスポーター（SERT）による血小板への取り込みはセロトニントランスポーター（SERT）が担っている。本研究では、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）による薬理学的介入が、神経芽腫腫瘍の取り込みに影響を与えることなく、血小板における放射線毒性MIBGの取り込みを防止できるかどうかを検討した。
BACKGROUND: The therapeutic use of [I]meta-iodobenzylguanidine ([I]MIBG) is often accompanied by hematological toxicity, mainly consisting of persistent and severe thrombocytopenia. While MIBG accumulates in neuroblastoma cells via selective uptake by the norepinephrine transporter (NET), the serotonin transporter (SERT) is responsible for cellular uptake of MIBG in platelets. In this study, we have investigated whether pharmacological intervention with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) may prevent radiotoxic MIBG uptake in platelets without affecting neuroblastoma tumor uptake.
方法:
I]MIBGに対するSERTの輸送動態を決定するために、HEK293細胞をSERTでトランスフェクトし、取り込みアッセイを行った。次に、7種類のSSRIを用いて、単離されたヒト血小板および培養神経芽腫細胞における[I]MIBGの取り込みに対する阻害力をin vitroで試験した。我々は、皮下神経芽細胞腫異種移植片を有するヌードマウスにおける[I]MIBGの蓄積に対する4種類の最も優れたSSRIの有効性をin vivoで調査した。ex vivo実験では、SSRIで治療したマウスの希釈血漿を単離したヒト血小板に添加し、[I]MIBGの取り込みに対する効果を評価した。
METHODS: To determine the transport kinetics of SERT for [I]MIBG, HEK293 cells were transfected with SERT and uptake assays were conducted. Next, a panel of seven SSRIs was tested in vitro for their inhibitory potency on the uptake of [I]MIBG in isolated human platelets and in cultured neuroblastoma cells. We investigated in vivo the efficacy of the four best performing SSRIs on the accumulation of [I]MIBG in nude mice bearing subcutaneous neuroblastoma xenografts. In ex vivo experiments, the diluted plasma of mice treated with SSRIs was added to isolated human platelets to assess the effect on [I]MIBG uptake.
結果:
SERTはNETと比較して[I]MIBGの低親和性トランスポーターとして機能した（K = 9.7μMおよび0.49μM、それぞれ）。パロキセチンは血小板中のセロトニン（IC = 0.6nM）とMIBG（IC = 0.2nM）の取り込みを最も強力に阻害した。シタロプラムは、[I]MIBG取り込みの最も選択的なSERT阻害剤であり、血小板では高いSERT親和性（IC = 7.8nM）、神経芽腫細胞では低いNET親和性（IC = 11.940nM）を示した。in vivoで試験したSSRI（シタロプラム、フルボキサミン、セルトラリン、およびパロキセチン）は、神経芽腫異種移植片の[I]MIBG取り込みレベルに影響を与えなかった。対照的に、NET選択的阻害薬であるデシプラミンの治療は、異種移植片の[I]MIBGレベルを著しく低下させる結果となった（p < 0.0001）。ex vivoでの[I]MIBG取り込み実験では、シタロプラムで処理したマウスの100倍希釈マウス血漿と34倍希釈マウス血漿を単離したヒト血小板に添加すると、それぞれ54-76％のMIBG取り込みの減少をもたらした。
RESULTS: SERT performed as a low-affinity transporter of [I]MIBG in comparison with NET (K = 9.7 μM and 0.49 μM, respectively). Paroxetine was the most potent uptake inhibitor of both serotonin (IC = 0.6 nM) and MIBG (IC = 0.2 nM) in platelets. Citalopram was the most selective SERT inhibitor of [I]MIBG uptake, with high SERT affinity in platelets (IC = 7.8 nM) and low NET affinity in neuroblastoma cells (IC = 11.940 nM). The in vivo tested SSRIs (citalopram, fluvoxamine, sertraline, and paroxetine) had no effect on [I]MIBG uptake levels in neuroblastoma xenografts. In contrast, treatment with desipramine, a NET selective inhibitor, resulted in profoundly decreased xenograft [I]MIBG levels (p < 0.0001). In ex vivo [I]MIBG uptake experiments, 100- and 34-fold diluted murine plasma of mice treated with citalopram added to isolated human platelets led to a decrease in MIBG uptake of 54-76%, respectively.
結論:
本研究では、SSRIがMIBG蓄積に影響を与えることなく血小板中のMIBG取り込みを選択的に阻害することを、in vivoの神経芽腫モデルで初めて実証した。MIBG療法中にシタロプラムを併用することは、神経芽腫患者の血小板減少を予防するための有望な戦略であると考えられる。
CONCLUSION: Our study demonstrates for the first time that SSRIs selectively inhibit MIBG uptake in platelets without affecting MIBG accumulation in an in vivo neuroblastoma model. The concomitant application of citalopram during [I]MIBG therapy seems a promising strategy to prevent thrombocytopenia in neuroblastoma patients.