また、セレコキシブによる FKBP5 を介した PD-L1 のダウンレギュレーションは、悪性神経膠腫モデルにおける PD-1 ブロッキングの抗腫瘍効果を増強することが明らかになった

Downregulation of PD-L1 via FKBP5 by celecoxib augments antitumor effects of PD-1 blockade in a malignant glioma model.

• Izumi Yamaguchi
• Kohei Nakajima
• Kenji Shono
• Yoshifumi Mizobuchi
• Toshitaka Fujihara
• Eiji Shikata
• Tadashi Yamaguchi
• Keiko Kitazato
• Oltea Sampetrean
• Hideyuki Saya
• Yasushi Takagi

抄録

背景:

プログラムされた細胞死-1（PD-1）またはそのリガンド-1（PD-L1）を標的とした抗腫瘍療法は、様々な癌で使用されています。しかし、膠芽腫（GBM）では、PD-L1の発現量には患者間で差があり、この差と抗PD-1抗体療法の有効性との関係は明らかになっていない。PD-L1の発現量が高いと、GBM細胞の増殖性や浸潤性に影響を与える。COX-2はがん細胞におけるPD-L1の発現を調節することから、COX-2阻害剤セレコキシブはPD-L1のダウンレギュレーションを介して抗PD-1抗体治療を増強するという仮説を検証した。

Background: Antitumor therapies targeting programmed cell death-1 (PD-1) or its ligand-1 (PD-L1) are used in various cancers. However, in glioblastoma (GBM), the expression of PD-L1 varies between patients, and the relationship between this variation and the efficacy of anti-PD-1 antibody therapy remains unclear. High expression levels of PD-L1 affect the proliferation and invasiveness of GBM cells. As COX-2 modulates PD-L1 expression in cancer cells, we tested the hypothesis that the COX-2 inhibitor celecoxib potentiates anti-PD-1 antibody treatment via the downregulation of PD-L1.

方法:

6 週齢の雄 C57BL/6 マウスにマウス神経膠腫幹細胞（GSC）を注射し、ビヒクル、セレコキシブ、抗PD-1 抗体、セレコキシブ＋抗PD-1 抗体の 4 群に無作為に分け、これらの治療の抗腫瘍効果を評価した。これらの効果のメカニズムを検証するために、マウス造血幹細胞およびヒトGBM細胞をin vitroで検討しました。

Methods: Six-week-old male C57BL/6 mice injected with murine glioma stem cells (GSCs) were randomly divided into four groups treated with vehicle, celecoxib, anti-PD-1 antibody, or celecoxib plus anti-PD-1 antibody and the antitumor effects of these treatments were assessed. To verify the mechanisms underlying these effects, murine GSCs and human GBM cells were studied in vitro.

結果:

その結果、セレコキシブと抗PD-1抗体の併用療法は、それぞれの単独療法と比較して、腫瘍体積を有意に減少させ、生存期間を延長させた。マウスGSC、培養マウスGSC、培養ヒトGBM細胞を注入した神経膠腫モデルでは、PD-L1の高発現がセレコキシブにより減少した。この減少は、コシャペロンFK506-binding protein 5（FKBP5）の転写後制御と関連していた。

Results: Compared with that with each single treatment, the combination of celecoxib and anti-PD-1 antibody treatment significantly decreased tumor volume and prolonged survival. The high expression of PD-L1 was decreased by celecoxib in the glioma model injected with murine GSCs, cultured murine GSCs, and cultured human GBM cells. This reduction was associated with post-transcriptional regulation of the co-chaperone FK506-binding protein 5 (FKBP5).

結論:

抗PD-1抗体とセレコキシブの併用療法は、神経膠芽腫のPD-L1を標的とした有望な治療戦略であると考えられる。また、セレコキシブによって誘導されるFKBP5を介した高発現PD-L1のダウンレギュレーションが、PD-L1の抗腫瘍効果に関与している可能性がある。

Conclusions: Combination therapy with anti-PD-1 antibody plus celecoxib might be a promising therapeutic strategy to target PD-L1 in glioblastoma. The downregulation of highly-expressed PD-L1 via FKBP5, induced by celecoxib, could play a role in its antitumor effects.

© The Author(s) 2019. Published by Oxford University Press, the Society for Neuro-Oncology and the European Association of Neuro-Oncology.