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非定型テラトイド/ハブドイド腫瘍における治療アプローチとしてのプロテアソーム阻害
Proteasome inhibition as a therapeutic approach in atypical teratoid/rhabdoid tumors.
PMID: 32642704 PMCID: PMC7236404. DOI: 10.1093/noajnl/vdaa051.
抄録
背景:
非定型奇形性腫瘍（AT/RT）は、5年全生存率が15％～45％と依然として治療が困難な腫瘍である。プロテアソーム阻害剤は、2003年にボルテゾミブ（BTZ）、2012年にカーフィルゾミブ（CFZ）がFDAに承認されたことで、近年、がん治療の手段として注目されている。本研究の目的は、AT/RTにおける臨床試験の可能性を持つ既承認の標的治療法を同定し、その特徴を明らかにすることである。
Background: Atypical teratoid/thabdoid tumor (AT/RT) remains a difficult-to-treat tumor with a 5-year overall survival rate of 15%-45%. Proteasome inhibition has recently been opened as an avenue for cancer treatment with the FDA approval of bortezomib (BTZ) in 2003 and carfilzomib (CFZ) in 2012. The aim of this study was to identify and characterize a pre-approved targeted therapy with potential for clinical trials in AT/RT.
試験方法:
3つのAT/RT細胞株を用いて、134種類のFDA承認薬のパネルを用いて薬物スクリーニングを実施しました。6つの細胞株と患者由来の短期培養物を用いたin vitro試験では、AT/RTとの薬物相互作用の特徴を明らかにしました。In vivoでの有効性は、頭蓋内マウスモデルの患者由来の異種移植片を用いて評価されました。
Methods: We performed a drug screen using a panel of 134 FDA-approved drugs in 3 AT/RT cell lines. Follow-on in vitro studies used 6 cell lines and patient-derived short-term cultures to characterize selected drug interactions with AT/RT. In vivo efficacy was evaluated using patient derived xenografts in an intracranial murine model.
結果:
BTZとCFZはin vitroで高い効果を示し、評価された134種類の薬剤の中で最も強力な成長阻害反応を示しました。血液脳関門（BBB）を通過することで知られるプロテアソーム阻害剤であるMarizomib（MRZ）もまた、AT/RTプロテアソームを強力に阻害し、確立された細胞株および患者由来の新鮮な腫瘍株において、臨床的に達成可能な用量で急速な細胞死を発生させます。また、MRZはAT/RTの頭蓋内マウスモデルにおいても生存期間を有意に延長しました。
Results: BTZ and CFZ are highly effective in vitro, producing some of the strongest growth-inhibition responses of the evaluated 134-drug panel. Marizomib (MRZ), a proteasome inhibitor known to pass the blood-brain barrier (BBB), also strongly inhibits AT/RT proteasomes and generates rapid cell death at clinically achievable doses in established cell lines and freshly patient-derived tumor lines. MRZ also significantly extends survival in an intracranial mouse model of AT/RT.
結論:
MRZは、BBBを横断することが示されている新しいプロテアソーム阻害剤であり、成人高悪性度神経膠腫を対象とした第II相臨床試験がすでに実施されています（NCT NCT02330562およびNCT02903069）。MRZは、in vitroおよびin vivoの両方で、中程度のメカニズムでAT/RT細胞の増殖を強力に阻害し、AT/RT患者さんへの直接的なトランスレーショナルな可能性を秘めています。
Conclusions: MRZ is a newer proteasome inhibitor that has been shown to cross the BBB and is already in phase II clinical trials for adult high-grade glioma (NCT NCT02330562 and NCT02903069). MRZ strongly inhibits AT/RT cell growth both in vitro and in vivo via a moderately well-characterized mechanism and has direct translational potential for patients with AT/RT.
© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press, the Society for Neuro-Oncology and the European Association of Neuro-Oncology.