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三酸化ヒ素はインターフェロン阻害を介して形質細胞性樹状細胞の調節機能を誘導する
Arsenic trioxide induces regulatory functions of plasmacytoid dendritic cells through interferon- inhibition.
PMID: 32642412 PMCID: PMC7332672. DOI: 10.1016/j.apsb.2020.01.016.
抄録
三酸化ヒ素（AsO）は、最近、I型インターフェロン（IFN-I）シグネチャーを持つ生命を脅かす多系統の線維化自己免疫疾患である全身性硬化症（SSc）において治療の可能性があることがわかった。慢性的に活性化された形質細胞様樹状細胞（pDC）はIFN-Iの分泌に関与しており、SScにおける線維化の確立に密接に関係している。本研究では、高濃度のAsOが活性酸素種の発生とは無関係に、BAX/BCL-2比の増加を伴うpDCsのミトコンドリア経路のアポトーシスを誘導することを示した。特に、AsOは臨床的に適切な濃度では、TNF-などの他のサイトカインに比べてIFN-の分泌を優先的に抑制したが、これはおそらく、全タンパク質およびmRNA発現の強力なダウンレギュレーションとインターフェロン調節因子7(IRF7)のリン酸化によるものである。また、AsOは抑制的な表現型を誘導し、サイトカイン阻害との併用により、CD4 T細胞の増殖、Th1/Th22分極、B細胞のプラスマブラストへの分化を誘導するpDCsの能力を低下させた。さらに、慢性的に活性化したSSc患者のpDCは、AsOによって誘導された選択的IFN-阻害に対する耐性を示さなかった。以上のことから、AsOがpDCを標的とすることで、SSc、およびIFN-Iシグネチャーを有するより多くの自己免疫疾患における治療効果が期待できることが示唆された。
Arsenic trioxide (AsO) is recently found to have therapeutic potential in systemic sclerosis (SSc), a life-threatening multi-system fibrosing autoimmune disease with type I interferon (IFN-I) signature. Chronically activated plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are responsible for IFN-I secretion and are closely related with fibrosis establishment in SSc. In this study, we showed that high concentrations of AsO induced apoptosis of pDCs mitochondrial pathway with increased BAX/BCL-2 ratio, while independent of reactive oxygen species generation. Notably, at clinical relevant concentrations, AsO preferentially inhibited IFN- secretion as compared to other cytokines such as TNF-, probably due to potent down-regulation of the total protein and mRNA expression, as well as phosphorylation of the interferon regulatory factor 7 (IRF7). In addition, AsO induced a suppressive phenotype, and in combination with cytokine inhibition, it down-regulated pDCs' capacity to induce CD4 T cell proliferation, Th1/Th22 polarization, and B cell differentiation towards plasmablasts. Moreover, chronically activated pDCs from SSc patients were not resistant to the selective IFN- inhibition, and regulatory phenotype induced by AsO. Collectively, our data suggest that AsO could target pDCs and exert its treatment efficacy in SSc, and more autoimmune disorders with IFN-I signature.
© 2020 Chinese Pharmaceutical Association and Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences. Production and hosting by Elsevier B.V.