TNBS誘発実験的大腸炎に対するジゾシルピン（MK-801）の保護効果

Protective Effect of Dizocilpine (MK-801) On TNBS-Induced Experimental Colitis in Mice.

• Ehsan Motaghi
• Valiollah Hajhashemi
• Parvin Mahzouni
• Mohsen Minaiyan

抄録

潰瘍性大腸炎は、病因が不明確で治療法が不完全な消化管の慢性・再発性疾患である。N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体の抑制は抗炎症作用を示している。本研究の目的は、非競合的NMDA受容体拮抗薬であるジゾシルピン（MK-801）のTNBS（トリニトロベンゼンスルホン酸）誘発性大腸炎モデルにおける役割を評価することであった。マウスにジゾシルピン（0.1、1、5 mg/kg）を大腸炎発症の24時間前から腹腔内投与し、その後4日間毎日投与した。参考薬としてデキサメタゾン（1 mg/kg）を用いた。大腸炎は、ＴＮＢＳ／エタノール（５０／５０ｖ／ｖ、４０ｍｇ／ｋｇ）を大腸内投与することにより誘導した。大腸炎誘導から５日後に動物を犠牲にし、遠位大腸をマクロ的および顕微鏡的に調べた。インターロイキン１β（ＩＬ-１β）、インターロイキン６（ＩＬ-６）および腫瘍壊死因子-α（ＴＮＦ-α）を含むプロ炎症性サイトカインの大腸組織レベルをＥＬＩＳＡ法により評価した。大腸のミエロペルオキシダーゼ（MPO）レベルも測定した。その結果、ジゾシルピン、特に1mg/kgの中間用量では、動物の体重減少、大腸炎の巨視的・顕微鏡的徴候、IL-1β、IL-6、TNF-α、MPO活性の低下が認められた。以上のことから、ジゾシルピンはTNBS誘発性大腸炎の予防効果が高く、NMDA抑制作用は炎症性サイトカイン産生を減少させることで潰瘍性大腸炎の新しい有効な治療法となる可能性があると考えられる。

Ulcerative colitis is chronic and recurrent disease of the gastrointestinal tract with uncertain etiology and incomplete treatment options. N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor suppression has shown anti-inflammatory effects and . The aim of present study was to evaluate the role of dizocilpine (MK-801), a noncompetitive NMDA receptor antagonist, on TNBS (trinitrobenzene sulfonic acid)-induced murine model of colitis. Dizocilpine (0.1, 1 and 5 mg/kg) was given to mice intraperitoneally from 24 h before induction of colitis and daily thereafter for 4 days. Dexamethasone (1 mg/kg) was used as the reference drug. Colitis was induced by intracolonic administration of TNBS/Ethanol (50/50 v/v, 40mg/kg). Animals were sacrificed 5 days after colitis induction and distal colons were examined macroscopically and microscopically. The colonic tissue level of pro-inflammatory cytokines including interleukin 1β (IL-1β), interleukin 6 (IL-6), and tumor necrosis factor-α (TNF-α) were assessed by ELISA. Myeloperoxidase (MPO) level was also measured in colon. Dizocilpine, particularly with intermediate dose of 1mg/kg significantly improved animal's weight loss as well as macroscopic and microscopic signs of colitis, reduced colonic levels of IL-1β, IL-6, TNF-α and MPO activity. Hence, dizocilpine has significant protective effects in TNBS-induced colitis and NMDA suppression may be a new and effective therapeutic strategy in ulcerative colitis via decreasing in pro-inflammatory cytokine production.